ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

ГЛАВА 27 СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Патологически повышенные иммунные реакции на антиген, которые вызывают повреждения тканей сенсибилизированного макроорганизма, получили название аллергических (реакции гиперчувствительности). Возникают они достаточно часто.

В развитии разных типов аллергической реакции принимают участие два механизма иммуногенеза - гуморальный, обусловленный продукцией антител, и клеточный, в реализации которого принимают участие многие иммунокомпетентные клетки. Как известно, иммунный ответ формируется взаимодействием между фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т-супрессорами), эффекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками; В-клетками, продуцирующими антитела) и рядом других клеток (в том числе тучными). Лимфо-

циты, активированные антигеном, а также моноциты и макрофаги продуцируют биологически активные пептидные соединения, регулирующие и усиливающие иммунный ответ. Эта группа соединений называетсяцитокинами¹. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, нередко называют лимфокинами.

Цитокины играют важнейшую роль в регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток и, следовательно, в развитии иммунной реакции. Они оказывают большое влияние и на течение воспалительного процесса, а также обладают антипролиферативным, противомикробным и противоопухолевым эффектами. Основные группы цитокинов приведены в табл. 27.1.

Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы:

1. Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы² после повторного контакта с антигеном).

2. Замедленные реакции (возникают через 2-3 сут и позже).

Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами. Продуцентами антител являются плазмоциты. Цитофильные антитела фиксируются на высокоаффинных рецепторах ряда клеток (тучных клеток, базофилов и др.). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени выраженности (от обратимых функциональных изменений до лизиса и некроза). В развитии многих аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов таких биологически активных веществ, как гистамин, «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА, или SRSA³), брадикинин, серотонин, простагландины, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF⁴), и др. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.

Реакции замедленного типа связаны с клеточным иммунитетом и зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Последние имеют на своей поверхности специфические рецепторы, которые распознают антигены, локали- зованные на макрофагах (а также на моноцитах и других антигенпредставляющих клетках) и взаимодействуют с ними. Следует иметь в виду, что в тимусе выра- батывается группа веществ типа гормонов (в том числе тимозин), которые регулируют созревание прекурзоров Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифферен- цировку зрелых Т-лимфоцитов. При аллергии замедленного типа ее медиаторами является ряд цитокинов: интерлейкин-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIF⁵), и др. К замедленным реакциям гиперчувствитель- ности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция оттор- жения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений⁶ .

¹ К цитокинам относятся: интерлейкины; интерфероны (α, β, γ); колониестимулирующие факторы (гранулоцитарно-макрофагальныш, гранулоцитарный, макрофагальный); фактор, влияющий на макрофаги (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, - MIF); цитотоксины (фактор некроза опухолей; лимфотоксин). См. также эритропоэтин (см. главу 18).

² Если реакция проявляется через часы, ее обозначают как позднюю, или отсроченную, реакцию.

³ От англ. slow reacting substance of anaphylaxis. Биологически активные компоненты SRSA являются лейкотриенами (ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄) (см. схему 17.1).

⁴ От англ. platelet-activating factor.

⁵ От англ. migration inhibitori factor.

⁶ Аллергия замедленного типа наблюдается также при микробных инфекциях (бактериальная аллергия), микозах, при заболеваниях, вызванных простейшими и гельминтами.

Таблица 27.1.Общая характеристика ряда цитокинов

Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном дает наилучший результат.

Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллергена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации: вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему.

При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используют неспецифическую гипосенсибилизацию с помощью препаратов группы иммунодепрессантов, которые подавляют иммуногенез.

Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические вещества, снижающие высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в некоторых случаях возникает необходимость в симптоматической терапии (например, при анафилактическом шоке).

Весьма эффективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых рецепторов, ингибиторов 5-липоксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов. Перспективны также блокаторы рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, активирующий тромбоциты.

Таковы общие принципы лечения аллергических заболеваний. Вместе с тем фармакотерапия разных типов аллергии имеет свои особенности.

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применяют следующие группы препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического действия глюкокортикоидов (см. главу 20; 20.5), кромолин-натрия и кетотифена (см.

главу 13; 13.4), веществ с β-адреномиметической активностью (адреналин и др.; см. главу 4; 4.1), эуфиллина (см. главу 13; 13.4).

2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чувствительными к нему тканевыми рецепторами:

противогистаминные средства - блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов (димедрол, дипразин и др.).

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока (имеются в виду прежде всего резкое падение артериального давления и бронхоспазм):

а) адреномиметики (адреналин; см. главу 4; 4.1);

б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин и др.; см. главу 13; 13.4).

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные средства (см. главу 20; 20.5).

При аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа применяют в основном 2 группы препаратов¹: средства, подавляющие иммуногенез, и средства, уменьшающие повреждение тканей.

1. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов, являются глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксические средства (см. главу 34).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также γ-интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых киллеров). Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на продукцию специфических антител и образование комплекса антиген-антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности (см. главу 26). Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.

Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин (сандиммун), который относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocapon lucidum Booth. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их активацию. Выраженное угнетающее влияние оказывает на Т-хелперы. Снижает продукцию интерлейкинов (ИЛ-2), γ-интерферона. Из пищеварительного тракта циклоспорин всасывается медленно и не полностью; t_1/2 = 25-40 ч. Бóльшая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью, около 10% - почками.

Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств (см. главу 34) является незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефротоксичностью и может нарушать функцию печени.

Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводят препарат внутрь² и внутривенно.

¹ При аллергии замедленного типа используют также антилимфоцитарные сыворотки, моноклональные антитела (муромонаб СD3) и антилимфоцитарный иммуноглобулин.

² Выпускается препарат циклоспорина для приема внутрь - сандиммун неорал.

Примечание. Структуры глюкокортикоидов см. в главах 20, 20.5, цитостатиков - в главе 34

По вызываемому эффекту к циклоспорину близок препарат такролимус (FK- 506, програф). ПродуцируетсяStreptomyces tsukubaensis. Относится к группе антибиотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию интерлейкина-2. Значительно активнее циклоспорина (примерно в 100 раз). Применяют при трансплантации органов. Вводят энтерально, внутривенно. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.

К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства (циклофосфан), антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), некоторые антибиотики (например, дактиномицин) и др. (см. главу 34). Иммунодепрессивное действие цитотоксических препаратов, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

С целью подавления иммунитета нередко используют и азатиоприн (имуран). По структуре и характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у азатиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-мер- каптопурин, который превращается в другие метаболиты. Оказывает цитотоксическое действие на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей степени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется азатиоприн и его метаболиты почками.

Основные проявления токсического действия азатиоприна - угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, тошнота, рвота, диарея, иногда дисфункция печени и желтуха. Применяют его при так называемых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и др.) и как резервный препарат при пересадке органов (см. главу 34).

Циклофосфан назначают по тем же показаниям, что и азатиоприн.

2. Средства, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического про- цесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в дан- ном случае эффективны противовоспалительные средства стероидной и несте- роидной структуры (см. главу 26).

Основная направленность действия приведенных веществ представлена на рис. 27.1-27.3.

С учетом того, что фармакология всех перечисленных веществ, кроме противогистаминных препаратов, рассматривается в других главах, в настоящем разделе основное внимание уделено антагонистам гистамина.

27.1.1. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА (БЛОКАТОРЫ ГИСТАМИНОВЫХ H₁-РЕЦЕПТОРОВ)

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина¹ под влиянием противогистаминных средств практически не изменяется. Не влияют они и на синтез гистамина.

¹ Возникает при повреждении тканей, связанном с взаимодействием антигена с антителом или введением специальных веществ (так называемых либераторов гистамина, способствующих высвобождению активного гистамина).

Рис. 27.1.Основная направленность действия веществ, применяемых при аллергических реакциях.

Существующие гистаминовые рецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к противогистаминным веществам разного химического строения, что свидетельствует о различиях в их морфофункциональной организации. Выделяют сле-

Рис. 27.2.Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для лечения аллергических реакций немедленного типа (поллинозы, анафилактический шок, брон- хоспазм).

дующие основные подтипы рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: Н₁-Н₄-рецепторы¹ (табл. 27.2).

Стимуляция гистамином Н₁-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, матки. Гистаминовые Н₂-рецепторы участвуют в регуляции секреторной активности желез желудка, деятельности сердца, липидного обмена. Кроме того, Н₂-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. В сосудах имеются оба типа рецепторов. В связи с этим в развитии гипотензии на гистамин участвуют как Н₁-, так и Н₂-рецепторы (последние в значительно меньшей степени). Оба типа рецепторов, чувствительных к гистамину, обнаружены и в ЦНС. Эффекты, связанные с возбуждением H₃- и H₄-гистаминовых рецепторов, приведены в табл. 27.2.

¹ Сокращенное обозначение Н происходит от Histamine.

Рис. 27.3.Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для лечения аллергических реакций замедленного типа (контактный дерматит, реакция отторже- ния трансплантата).

В этом разделе будут представлены блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, применяемые при аллергических состояниях (табл. 27.3).

Противогистаминные средства, блокирующие Н₁-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд при интрадермальном введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гистамина. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

Наиболее распространенные препараты этой группы по химическому строению могут быть отнесены к следующим рядам соединений¹:

¹ К этой же группе препаратов относится цетиризин (зиртек). Является активным блокатором гистаминовых H₁-рецепторов. Хорошо всасывается при энтеральном введении. Продолжительность действия более 24 ч. Вызывает маловыраженные м-холиноблокирующий и седативный эффекты.

Таблица 27.2.Свойства разных подтипов гистаминовых рецепторов (Н₁-Н₄)

* Инозитол (1,4,5) трифосфат. ** 1,2-Диацилглицерол. *** Пресинаптические рецепторы

Примечание. (↑) - повышение, (↓) - снижение.

Таблица 27.3.Гистаминовые Н₁-рецепторы и их блокаторы

этаноламины - димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин);

этилендиамины - супрастин (хлоропирамин);

фенотиазины - дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен); производные хинуклидина - фенкарол (квифенадин); тетрагидрокарболины - диазолин (мебгидролина нападисилат, омерил); производные пиперидина¹ - лоратадин (кларитин).

Помимо специфического антагонизма с гистамином в периферических тканях и противоаллергической активности, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов характеризуются и рядом других свойств. Так, для димедрола, дипразина и супрастина типично угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных H₁- рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипразин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Диазолин практически не влияет на ЦНС, чем существенно отличается от других препаратов (особенно от дипразина, димедрола и супрастина).

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженными анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное давление. Дипразин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спазмолитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая активность (табл. 27.4).

Всасываются рассматриваемые средства хорошо как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия димедрола, супрастина, дипразина, фенкарола 4-6 ч, тавегила 8-12 ч, лоратадина 24 ч. Продолжительность эффекта диазолина может достигать 2 сут и более.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных аллергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов. Малоэффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в последнем случае препаратом выбора является адреналин).

Блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда используют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко - при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Вводят препараты энтерально, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, обладающие раздражающими свойствами (например, дипразин, фенкарол, диазолин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды.

Переносятся блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих м-холиноблокирующей активностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости. Димедрол, дипразин и супрастин могут вызывать седативный эффект, сонливость.

¹ Применение блокатора Н₁-рецепторов терфенадина в большинстве стран прекращено, так как он вызывает тяжелые аритмии сердца.

Таблица 27.4.Сравнительная характеристика ряда противогистаминных средств, блокирующих Н₁-рецепторы

¹ Блокирует м-холинорецепторы сердца.

Примечание. Количество плюсов отражает относительную активность веществ. Во всех остальных случаях отмечено наличие (+) или отсутствие (-) эффекта без указания его выраженности; п/к - при подкожном введении.

Препараты с седативными свойствами не рекомендуется принимать во время работы представителям профессий, требующих особенно большого внимания и быстрых реакций (работникам транспорта и т.п.). В данном случае целесообразно назначение диазолина, обычно не влияющего на ЦНС. Возможно также использование тавегила, фенкарола и лоратадина. Однако важно удостовериться в отсутствии повышенной чувствительности к этим препаратам.

При заболеваниях печени и почек противогистаминные средства следует использовать с осторожностью.

При работе сотрудников фармацевтических предприятий и медперсонала с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как могут возникать аллергические поражения кожных покровов и слизистых оболочек.

Аллергия - состояние повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными свойствами.Аллергические реакции могут развиваться очень быстро (в течение минут) и продолжаться часы -реакции немедленного типа (анафилактический шок, сывороточная болезнь, отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница и др.), а могут нарастать часами и сутками и длиться неделями - реакции замедленного типа (дерматиты, аутоиммунные реакции, реакция отторжения пересаженных тканей и др.). Аллергические заболевания широко распространены и по данным ВОЗ охватывают около 40% населения земного шара. Причиной развития аллергических реакций являются аллергены (антигены), вызывающие состояние повышенной чувствительности организма. Они могут быть экзо- и эндогенного происхождения. К ним относятся лекарственные средства, некоторые компоненты пищи, пыльца растений, продукты бытовой химии, инфекционные агенты и др. При определенных условиях все они вызывают образование в организме антител (сенсибилизация организма), и при повторном контакте взаимодействие антиген- антитело провоцирует аллергическую реакцию.

Различают два вида антител: клеточные (фиксированные), обусловливающие аллергические реакции замедленного типа, и свободные антитела, участвующие в аллергических реакциях немедленного типа. Образование комплексов аллергена с антителами активирует протеолитические и липолитические ферменты, освобождает из клеток биологически активные вещества - гистамин,серотонин, брадикинин и др.

Ведущую роль в патогенезе аллергических реакций играет гистамин. Освобождение гистамина зависит от соотношения в клетке циклических АМФ и ГМФ. Первый угнетает, а второй стимулирует его освобождение. Повышают выход так называемые либераторыгистамина (тубокурарин, морфин, яд крапивы, пчелиный и змеиный яды и др.). Либераторы могут также образовываться в организме при химических превращениях пищевых веществ (земляника, устрицы, желтки куриных яиц и пр.).

Инактивация гистамина осуществляется несколькими путями: окислительное дезаминирование (гистаминаза), ацетилирование или метилирование, связывание гепарином или тканевыми белками.

В физиологических концентрациях гистамин необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности, в более высоких -вызывает ряд специфических эффектов: расширяются капилляры и повышается их проницаемость, приводящее к уменьшению количества циркулирующей крови и падению артериального давления с возможным развитием недостаточности кровоснабжения жизненно важных органов, шоку, потере сознания, усиливается тонус гладких мышц, возрастает секреция желудочного сока, увеличивается выброс адреналина и глюкокортикоидов.

Серотонин содержится почти во всех органах и тканях. В аллергических реакциях вместе с гистамином участвуют и другие биологически активные вещества - серотонин (содержится почти во всех органах и тканях) брадикинин, ацетилхолин, гепарин, "медленно реагирующая субстанция аллергии".

Возникновение аллергического заболевания зависит от многочисленных условий: реактивности организма, особенностей аллергена, состояния барьерных систем и гормональной регуляции. Наиболее тяжелой аллергической реакцией является анафилактический шок (см. главу "Неотложные состояния").

Рациональная терапия аллергических процессов включает несколько этапов: прекращение контакта с аллергеном, торможение образования биологически активных веществ, угнетение их взаимодействия с рецепторами, активация распада и связываниягистамина, торможение образования антител и комплексов антиген-антитело, стимулирование истощения запасов антител (специфическая десенсибилизация). При аллергии немедленного типа преимущественно используют:

1) средства, препятствующие освобождению гистамина и других медиаторов аллергии - глюкокортикоиды и АКТГ,кромоглициевая кислота (кромолин натрий, интал);

2) противогистаминные средства;

3) симптоматические средства - адреномиметики (адреналин, эфедрин, мезатон), миотропные бронхолитики (эуфиллин).

При аллергии замедленного типа применяют препараты, подавляющие иммуногенез и воспаление (глюкокортикоиды, цитостатики, НПВС).

Эпинефрин (Epinephrine): инструкция, применение и формула

Фармдействие. Альфа- и бета-адреностимулирующее средство.

На клеточном уровне действие обусловлено активацией аденилатциклазы на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и Ca²⁺. В очень низких дозах, при скорости введения меньше 0,01 мкг/кг/мин может снижать АД вследствие расширения сосудов скелетной мускулатуры. При скорости введения 0,04–0,1 мкг/кг/мин увеличиваетЧСС и силу сердечных сокращений, УОК и МОК, снижает ОПСС; выше 0,02 мкг/кг/мин суживает сосуды, повышает АД (главным образом систолическое) и ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС. Расслабляет гладкие мышцы бронхов. Дозы выше 0,3 мкг/кг/мин, снижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов, тонус и моторику ЖКТ. Расширяет зрачки, способствует снижению продукции внутриглазной жидкости и внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию (усиливает гликогенолиз и глюконеогенез) и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот. Повышает проводимость, возбудимость и автоматизм миокарда. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Ингибирует индуцированное антигенами высвобождение гистамина и лейкотриенов, устраняет спазм бронхиол, предотвращает развитие отека их слизистой. Действуя на альфа-адренорецепторы, расположенные в коже, слизистых оболочках и внутренних органах, вызывает сужение сосудов, снижение скорости всасывания местноанестезирующих средств, увеличивает продолжительность и снижает токсическое влияние местной анестезии. Стимуляция бета₂-адренорецепторов сопровождается усилением выведения K⁺ из клетки и может привести к гипокалиемии. При интракавернозном введении уменьшает кровенаполнение пещеристых тел. Терапевтический эффект развивается практически мгновенно при в/в введении (продолжительность действия — 1–2 мин), через 5–10 мин после п/к введения (максимальный эффект — через 20 мин), при в/м введении — время начала эффекта вариабельное.

Фармакокинетика. При в/м или п/к введении хорошо всасывается. Введенный парентерально, быстро разрушается. Также абсорбируется при эндотрахеальном и конъюнктивальном введении. TC_max при п/к и в/м введении — 3–10 мин. Проникает через плаценту, в грудное молоко, не проникает через ГЭБ. Метаболизируется в основном МАО и КОМТ в окончаниях симпатических нервов и др. тканей, а также в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 при в/в введении — 1–2 мин. Выводится почками в основном виде метаболитов: ванилилминдальной кислоты, сульфатов, глюкуронидов; а также в незначительном количестве — в неизмененном виде.

Показания. Аллергические реакции немедленного типа (в т.ч. крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок), развивающиеся при применении ЛС, сывороток, переливании крови, употреблении пищевых продуктов, укусах насекомых или введении др. аллергенов; бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспазм во время наркоза; асистолия (в т.ч. на фоне остро развившейся AV блокады III ст.); кровотечение из поверхностных сосудов кожи и слизистых оболочек (в т.ч. из десен), артериальная гипотензия, не поддающаяся воздействию адекватных объемов замещающих жидкостей (в т.ч. шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, ХСН, передозировка ЛС), необходимость удлинения действия местных анестетиков; гипогликемия (вследствие передозировки инсулина); открытоугольная глаукома, при хирургических операциях на глазах — отечность конъюнктивы (лечение), для расширения зрачка, внутриглазная гипертензия, остановка кровотечения; приапизм (лечение).

Побочное действие. Со стороны ССС: менее часто — стенокардия, брадикардия или тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение АД, при высоких дозах — желудочковые аритмии; редко — аритмия, боль в грудной клетке.

Со стороны нервной системы: более часто — головная боль, тревожное состояние, тремор; менее часто — головокружение, нервозность, усталость, психоневротические расстройства (психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, шизофреноподобные расстройства, паранойя), нарушение сна, мышечные подергивания.

Со стороны пищеварительной системы: более часто — тошнота, рвота.

Со стороны мочевыводящей системы: редко — затрудненное и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы).

Местные реакции: боль или жжение в месте в/м инъекции.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, кожная сыпь, многоформная эритема.

Прочие: редко — гипокалиемия; менее часто — повышенное потоотделение.

Эфедрин