Нитроглицерин.

В настоящее время в клинической практике используются три разновидности нитратов: содержащий нитроглицерин или депо нитроглицерина, изосорбида-динитрат, изосорбида-5-мононитрат. Нитроглицерин характеризуется коротким периодом полувыведения (в течение нескольких минут). Изосорбид-динитрат представляет собой органический нитрат, который метаболизируется печенью на два активных метаболита: изосорбида-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат. Период полувыведения изосорбида-динитрата составляет от 40 до 90 мин. Изосорбид-5-мононитрат, активный метаболит изосорбида-динитрата, является синтетическим нитратом, одобренным к применению фармакокомитетом РФ в 1991 г. Изосорбид-5-мононитрат не подвергается распаду в печени и в 100% биодоступен после перорального применения. Его период полувыведения составляет от 4 до 5 часов. Следует отметить, что изосорбид-динитрат и изосорбид-5-мононитрат выпускаются в ретардированных формах. Нитроглицерин является препаратом выбора в терапии больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, причем он при внутривенном введении может успешно титроваться путем частого измерения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Когда внутривенно назначается нитроглицерин, необходимо начинать его введение с внутривенной болюсной инъекции 12,5-25 мкг и продолжать инфузию со скоростью 10-20 мкг/мин., повышая дозу на 5-10 мкг каждые 5-10 мин. при тщательном контроле за состоянием гемодинамики и клиническом наблюдении за пациентом. Окончание титрования контролируется клиническими симптомами или понижением артериального давления до 10% у нормотензивных больных или до 30% с гипертензией (но никогда ниже 90 мм. рт. ст.), учащением частоты сердечных сокращений на 10 ударов в 1 мин (но не более 110 в 1 мин.) или понижением конечно-диастолического давления в легочной артерии на 10-30% в сравнении с исходными значениями этих параметров. Инфузия замедляется или временнопрекращается, если систолическое артериальное давление снижается менее 90-80 мм. рт. ст. Хотя и нет абсолютного лимита дозы, превышение ее более чем 200 мкг/мин вызывает повышенный риск гипотонии (Малая Л.Т. и соавт., 1981, Чазов Е.И., 1992, Braunwald E., 1993, 1997, Rayn B., 1996). Комбинированное введение нитроглицерина с b-адреноблокаторами хорошо переносится и теоретически привлекательнее потому, что может быть устранен риск нежелательной тахикардии. Следует отметить, что при развитии толерантности к нитроглицерину скорость его инфузии может быть увеличена до 200 мкг/мин. и, если эта доза неэффективна, используются другие вазодилататоры такие, как нитропруссид натрия или ингибиторы АПФ, которые могут заменить инфузии нитроглицерина. Необходимо помнить, что восстановление эффективности этого препарата наблюдается через 12 часов после прекращения его введения.

Кроме характерной головной боли, нитроглицерин может так же вызвать гипоксемию, повышая вентиляционно-перфузионные соотношения. Более серьезным побочным эффектом является системная гипотония, которая может приводить к рефлекторной тахикардии и ухудшать миокардиальную ишемию. Нитроглицерин должен быть тщательно оттитрован у больных инфарктом миокарда с локализацией очага поражения в области нижней или задней стенки левого желудочка, так как он часто сочетается с инфарктом правого желудочка. Такие пациенты особенно зависят от адекватной преднагрузки на правый желудочек, а при снижении преднагрузки на правый желудочек при использовании нитратов уменьшается сердечный выброс, развивается тяжелая гипотония. Когда нитроглицерин приводит к брадикардии или гипотонии, его необходимо отменить. Для устранения этих побочных эффектов показано быстрое введение растворов, например, физиологического раствора, глюкозы, а также атропина.

Достижение антиишемического эффекта у органических нитратов с увеличением дозы является большим ограничением при их использовании. Толерантность к нитроглицерину обусловлена комплексным мультифакторным феноменом, который может быть в какой-то мере объяснен частичным угнетением сульфгидрильных групп белок-релаксирующего фактора, необходимых для превращения органических нитратов в оксид азота, т.е. между двумя группами SH белок-релаксирующего фактора замыкаются двойные связи и они превращаются в S=S. Повышение коронарными артериями продукции супероксидазы, супероксиддисмутазы и других ферментов антиоксидантной системы, являющихся донаторами Н-, играют важную роль в предотвращении этого феномена. В настоящее время хорошо известно, что интермиттирующий режим, предполагающий свободный от этих лекарств интервал, представляет единственную практическую и эффективную стратегию, позволяющую избежать толерантности к нитратам. Когда используется изосорбид-динитрат, антиишемическая активность более вероятно может быть достигнута при приеме 2-3 раза в день. Для избежания толерантности разрыв в приеме нитратов может составлять до 14 ч, например, если не использовать эти препараты вечером и ночью. Нерегулярный режим дозирования изосорбида-динитрата в 8 утра и в 3 часа дня показал сохраняющийся антиишемический эффект этого короткодействующего препарата (Rayn B., 1996). Когда нитроглицерин используется постоянно внутривенно в течение 24-48 ч в остром периоде инфаркта миокарда, нужно заметить, что толерантность к препаратам обычно не распознается в постели. Только когда положительный эффект нитратов устраняется в течение 1-3 суток от начала заболевания, требуется увеличение дозы вводимого внутривенно нитроглицерина.

При лечении больных инфарктом миокарда необходимо помнить о потенциальном противодействии между гепарином с внутривенным применением нитроглицерина. По данным разных авторов, внутривенно используемый нитроглицерин может влиять на эффективность гепарина, в частности, уменьшая активированное тромбопластиновое и протромбиновое время, что, тем самым, понижает чувствительность тромбоцитов к воздействию гепарина. Таким образом, для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта при комбинированном применении этих препаратов требуется повышенная доза гепарина, а также отмечается высокий риск кровотечений, особенно в тех случаях, когда инфузия нитроглицерина прекращается, а гепарина продолжается.

Внутривенное использование нитроглицерина может уменьшать зону инфаркта и улучшать региональную миокардиальную функцию, а также способствует предотвращению «ремоделирования» левого желудочка, которое чаще наблюдается при трансмуральном инфаркте миокарда. В настоящее время все рандомизированные исследования об использовании нитратов в остром периоде инфаркте миокарда показали статистически достоверное снижение смертности с сохранением примерно 4 жизней на 1000 пациентов инфарктом миокарда. Кроме того, результаты всех рандомизированных клинических исследований не показали увеличения положительного клинического эффекта рутинного использования длительной терапии нитроглицерином (более 7-10 дней) у больных неосложненным инфарктом миокарда (Rayn B., 1996). Таким образом, согласно результатам многочисленных многоцентровых исследований, всем больным неосложненным инфарктом миокарда показаны инфузии нитроглицерина в течение первых 24-48 ч от начала заболевания с дальнейшим переходом на нитраты пролонгированного действия.