Противомикробные препараты

Наиболее часто причиной заболевания человека и животных является проникновение в организм болезнетворных возбудителей, а именно: вирусов, микробов, грибков, простейших, гельминтов (паразиты, например, бычий цепень, аскарида), а также перерождение нормальной клетки в раковую.

Для лечения таких заболеваний используют лекарственные препараты, действующие на болезнетворного возбудителя или раковую клетку. В зависимости от того, на какой возбудитель действует лекарственный препарат, различают противомикробные, противопаразитарные, противовирусные, противогрибковые и препараты для лечения злокачественных новообразований. Отметим, что борьба с болезнетворными бактериями это один из наиболее успешных разделов медицинской химии. Впервые идентификация болезнетворных бактерий осуществлена Ван Левенгуком после открытия микроскопа в 1870 году. В середине XIX века были выявлены бактерии ответственные за холеру, тиф, туберкулез.

Использование бактерий в роли бактериологического оружия представляет собой страшную силу, способную не менее эффективно, чем химическое, уничтожать огромную массу людей.

В соответствии с предложенной Грамом систематикой, бактерии делятся на два типа:

- грамположительные, окрашиваемые в синий цвет смесью красителей кристаллического фиолетового с иодом (реактив Грама).

- грамотрицательные, не окрашиваемые реактивом Грама.

Грамотрицательные бактерии более устойчивы к бактерицидным препаратам, чем грамотрицательные, и для борьбы с ними необходим более сильнодействующий препарат.

Противомикробные препараты – это прежде всего сульфаниламиды. Их история начинается с 1935 года, когда впервые были проведены их испытания in vivo (внутри организма).

Сульфаниламиды обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Основной представитель – белый стрептоцид (парааминобензолсульфонамид).

Его водорастворимая форма п‑сульфонамидфениламинометансульфонат натрия.

Белый стрептоцид имеет место быть в организме в результате метаболизма красного стрептоцида.

Но из-за токсичности красный стрептоцид снят с производства.

Механизм действия сульфаниламидов выяснен на уровне ферментов (досконально). Антибактериальная активность стрептоцида связана с ингибированием процесса синтеза дигидрофолиевой кислоты – важного фактора роста микроорганизмов. В этих процессах патогенные для человека бактерии используют в качестве строительного блока природный метаболит – п-аминобензойную кислоту.

Пользуясь структурным сходством с п-аминобензойной кислотой, сульфаниламиды конкурентно включаются в процесс превращения пирофосфата в ложную дигидрофолиевую кислоту. Последняя не способна выполнить свою жизненную функцию и губительна для микроорганизмов. Дигидрофолиевая кислота под действием восстанавливающего фермента превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, которая служит переносчиком углеродных фрагментов и играет важную роль в живых организмах как млекопитающих так и бактерий.

Для бактерий процесс синтеза дигидрофолиевой кислоты на основе п-аминобензойной кислоты является очень важным. Бактерии, в отличие от млекопитающих, могут получать этот продукт только в результате синтеза. А, например, люди к синтезу не способны и получают ее с пищей. Отсюда ингибирование этого синтеза приводит к гибели патогенных бактерий, не затрагивая жизненноважных функций организма млекопитающих.

Сульфаниламиды близки по структуре, электронным свойствам и размерам молекулы к п-аминобензойной кислоте. Вмешиваясь в синтез на стадии конденсации п-аминобензойной кислоты с глутаминовой кислотой и пиридиновым основанием сульфаниламиды нарушают синтез тимино- и пуриновых оснований, что ведет к быстрой гибели бактерий, лишенных возможности синтеза собственных ДНК.

Структурные аналоги метаболитов, подавляющие их биологические функции, называются антагонистами или антиметаболитами. Таким образом, антибактериальное действие сульфаниламидов обусловлены тем, что они являются антиметаболитами. Понятно, что многое решают дозы, в которых они используются, так как блокада ферментов является конкурентной и надо применять такие количества лекарственного препарата, которые исключат возможность использования микроорганизмами п-аминобензойной кислоты.

Недостаточные дозы или прерванный курс лечения приведут к выработке штаммов возбудителей резистентных (устойчивых) к сульфаниламидам.

Выявление физиологической активности синтезируемых структурных аналогов сульфаниламидов позволило дать заключение:

1. Основная для проявления активности п-аминогруппа, она должна быть не защищенной (за исключением ацильной защиты ).
2. Необходимо присутствие сульфамидной группы в ароматическом ядре.
3. В ароматическом кольце должны быть замещены только пара‑положения.
4. Азот-сульфамидные группы должны быть вторичными, и только радикал при нем может варьироваться.

Эти особенности выявлены в результате молекулярного дизайна.

Ряд сульфаниламидных препаратов получен за счет модификации сульфамидной группы, при этом имеет место наиболее целенаправленное действие. Так сульфацил натрий (альбуцид) широко применяется для лечения глазных болезней.

Ряд сульфамидных препаратов получен путем введения сульфамидную группу остатков гетероциклических оснований. К таким препаратам можно отнести сульфодиметоксин – лекарство длительного действия, и сульфален – сверхдлительного действия.

Введение дополнительных гетероциклических заместителей позволяет пролонгировать действие лекарственного препарата, улучшить проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить эффективность их действия.