Клеточная дедифференциация

Онтогенез (индивидуальное развитие организма) включает следующие этапы: зигота – эмбрион –плод– ребёнок – подросток – взрослый – старик. Эти этапы разворачиваются на основе некоторых клеточных процессов: клеточной пролиферации, клеточной дифференциации и органогенеза.

Клеточная пролиферация представляет собой размножение клеток, рост клеточной популяции путём последовательных митотических делений в дихотомической прогрессии - из одной клетке появляются две, из них впоследствии 4, 8, 16 и т.д. При митотическом делении материнская клетка передаёт дочерним клеткам весь клеточный геном со всеми генетическими признаки, которыми обладает весь организм. Пролиферация лежит в основе клеточной дифференциации и органогенеза. Клеточная пролиферация начинается с зиготы и продолжается в некоторых органах до смерти.

Клеточная дифференциацияпредставляет собой процесс, в котором клетки с генетически одинаковым потенциалом теряют часть наследственных свойств, сохраняя только некоторые из них и, таким образом, специализируется в направлении формирования групп клеток с одинаковой структурой и функцией. Таким образом, дифференциация состоит в прогрессивном ограничении проявления тотипотентной генетической программы зиготы с образованием постзиготных клеток с ограниченным генетическим потенциалом. В конкретном выражении этот процесс происходит путём подавления одних генов с одновременным селективным активированием генов, кодирующие специфические белки – носители специфических функций клетки. Из всего генома, который находится в зрелых дифференцированных клетках, активными остаются только гены, которые определяют структурную и функциональную специфичность клетки только этого типа. Таким образом, онтогенез проходит несколько этапов развития, характеризующихся различной степенью клеточной потенции:

1) тотипотентная зигота, из которой развиваются все клетки организма;

2) мультипотентные клетки эмбриональных листков (энто-, экто- и мезодерма), которые дают начало многим тканям;

3) плюрипотентные стволовые клетки, являющиеся источниками клеточных серий;

4) унипотентные клетки тканей и органов.

Изложенная информация соответствует концепции о первоначальной тотипотенции зиготы и прогрессивной дифференциации с ограничением потенциаля клетки. Это происходит посредством внеклеточных инструктивных воздействий. Эмбриональная детерминация является механизмом, через который отдельным группам клеток задаётся определённый и безвозвратный путь развития от тоти- к мульти- и, затем, через полюрипотенцию до унипотенции – так вщзникает один тип ткани. Таким образом, клетки становятся биохимически, структурно и функционально специализированными.

Дифференциация - это процесс клонирования клеток в различные группы, структурно и функционально специализированные. Клон – это популяция клеток, происходящих от одной материнской клетки, которая сохраняет те же биохимические, структурные и функциональные свойства. Клонирование представляет собой процесс, при котором из одной клетки выделенной из массы разных клеток, путём последовательных размножений развивается популяции подобных клеток (клоны). Клетка клонового происхождения становится источником серий – стволовые клетки (cells stem-англ., cellules souches - франц.)

Дифференциация и органогенез являются одновременными, неразделимыми процессами, которые развёртываются непрестанно и сопровождаются митозами. Условно можно выделить дифференцировочную пролиферацию, посредством которой обеспечивается многочисленная клеточная популяция, дающая начало клонам, специализирующую и органогенетическую пролиферацию, посредством которых клетки прогрессивно становятся более специализированными, формипуя органы. В большинстве случаев клетки, которые достигают конечного этапа специализации (дифференцировки) теряют способность к пролиферации (мультипликации) (например, эритроцит), с тем, чтобы на орпределенный период времени выполнять свои чисто специфические функции.

В период эмбрионального развития имеет место первичная дифференциация на тотипотентной стадии, промежуточная дифференциация на мультипотентной стадии и окончательная дифференциация на плюрипотентной стадии. После завершения органогенеза, уже в постнатальном периоде, лишь в некоторых тканях сохраняются омнипотенциальные клетки (напр., герминативный эпителий половых желез – производитель гамет) и плюрипотенциальные клетки (напр., стволовые гематопоэтические клетки костного мозга).

Разные типы дифференцированных клеток различаются по способности и скорости пролиферации, гистотипической функции и по продуктам клеточного биосинтеза. Таким образом, различаются между собой клетки нервной, эпителиальной, мышечной и соединительной тканей. Скорость клеточной пролиферации максимальна в соединительной и эпителиальной тканях, ограничена в мышечной ткани и совсем отсутствует у некоторых популяций нервных клеток.

Общее правило заключается в том, что скорость пролиферации во всех тканях ограничена, по сравнению с периодом до завершенного органогенеза, и эта скорость, измеряемая частотой митозов в популяции, является постоянной, будучи регулируемой адаптационными, компенсаторными, защитными и репаративными потребностями тканей. Некоторые ткани проявляют постоянную регенеративную (физиологическую) пролиферацию (напр., базальный слой эпидермиса, эпителий пищеварительного тракта, урогенетальный эпителий, эпителий бронхиального дерева, гемопоэтический костный мозг). Клетки других органов (напр., печени) делятся менее интенсивно, в то время как третья категория клеток не делится вовсе (напр., нейроны).

Основой дифференциации является появление в клетке активных структур или веществ, способных осуществлять специфические функции – ферменты, белки, сократительные секреторные структуры и др. Это зависит от индукторов, которые вызывают активацию либо дерепрессию соответствующих генов.

Нарушение процессов клеточной дифференциации в эмбриональном периоде, в периоде органогенеза и морфогенеза, вызывает различные врождённые аномалии, уродства. Этиологические факторы этих аномалий (тератогены) имеют эндогенное и экзогенное происхождение. К эндогенным факторам относятся повреждения генома гамет (мутации), нарушения хромосомного аппарата. Экзогенные факторы представлены физическими, химическими, биологическими воздействиями.

Один из процессов нарушения клеточной дифференциации в постнатальном периоде - это опухолевое перерождение клетки, онкогенез. Онкогенез представляет собой процесс дедифференциации дифференцированных клеток (потеря дифференциации, сформированной в процессе органогенеза). Одновременно с потерей дифференциации, клетка теряет биохимические, структурные и функциональные способности, характерные для этого типа клеток. Образно говоря, дедифферетцированная клетка возвращается на более раннюю стадию развития. Другое свойство дедифференцированных клеток – это восстановление способности к ускоренной пролиферации с неконтролируемым, неограничным характером, не соответствующим актуальным потребностям ткани и организма. Клеточное размножение ускользает из-под контроля регуляторных механизмов клеточного митотического цикла и тканевого роста. Дедифференциация сопровождается переходом клеток из фазы митотического покоя в активный митоз, уменьшением длительности жизненного цикла клетки, увеличением количества дедифференцированных пролиферирующих клеток. Митотический цикл протекает без дифференциации, опухолевые клетки впоследствии саморепродуцируются бесконечно и бесконтрольно.

Этиология онкогенеза многообразна и включает физические, химические и биологические факторы. Патогенез опухолевой дедифференциации состоит в реактивации клеточных генов, подвергшихся репрессии в процессе эмбриональной дифференциации, в потере клеткой биологических, структурных и функциональных особенностей одновременно с восстановлением эмбриональных особенностей, что не соответствует биологическому возрасту организма. Процесс дедифференциации опухолевой ткани называется также анаплазией.