Студопедия

КАТЕГОРИИ:

АстрономияБиологияГеографияДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника


Роль надпочечников в антенатальном онтогенезе.




У приматов и у человека в последние 2∕3 беременности адреналовая железа представляется непропорционально большой с необычно высокой активностью стероидогенеза в специализированной области, названной фетальной зоной. После рождения, фетальная зона быстро инволюционирует даже в присутствии кортикотропина, который является физиологическим регулятором секреции стероидов фетальной зоной надпочечников. Возможно, фетальная зона регулируется не гипофизарным, а плацентарным кортикотропином и факторами роста, секретируемыми местно фетальными надпочечниками.

В антенатальном периоде стероидные гормоны коры надпочечников имеют жизненно важное значение, которое состоит в регуляции внутриматочного гормонального гомеостаза, обеспечении созревания систем органов плода и подготовке плода к постнатальной жизни, в инициации родов, продукции глюко - и минералокортикоидов, которые обеспечивают независимую жизнь плода после отделения от плаценты.

Мониторизация беременности. Известен физиологический антагонизм эстрогенов и прогестерона в их действии на матку. Так, прогестерон, секретируемый в начале беременности желтым телом, а, в дальнейшем, плацентой, поддерживает беременность, сохраняя «покой» матки. Эстрогены, напротив, стимулируют процессы, необходимые для родов, например образование контактов миоцитов матки, расширение канала шейки матки, стимулируют сокращение матки. Таким образом, беременность обеспечивается большой концентрацией прогестинов и минимальной эстрогенов, а роды - уменьшением концентрации прогестерона к концу беременности, параллельно со стимуляцией секреции и ростом концентрации эстрогенов в матке. Так как синтез плацентарных эстрогенов, необходимых для родов, возможен только из предшественников стероидов синтезируемых фетальными надпочечниками, становится понятна решающая роль последних в акте родов.

В середине беременности фетальная зона занимает 80-90% из общего объема коры надпочечников и продуцирует 100-200мг андрогенного стероида С19 (дегидроэпиандростерон сульфат), который в количественном отношении является главным стероидом коры надпочечников плода (фетальная кора продуцирует и кортизон, который завершает созревание систем органов у плода, включая легкие, щитовидную железу, кишечник). Стероид С19 является исходным материалом для синтеза в плаценте эстрогенов. Показано, что стероид С19 синтезируется исключительно фетальной зоной (плацента не может синтезировать стероид из прегненолона или из прогестерона из-за отсутствия необходимых ферментов, но может синтезировать эстрогены из стероида С19). В третьем триместре беременности фетальная адреналовая кора экспрессирует высокий уровень фермента Р450с17 и продуцирует большие количества стероидов. Комбинация обоих путей биосинтеза в этих двух органах – адреналовой коре, которая синтезирует стероид С19, и плаценты, которая синтезирует эстрогены из стероида С19, взаимодополняют друг друга и формируют интегральную систему синтеза эстрогенов. Таким образом, роль фетальной коры состоит в обеспечении плаценты стероидами С19 (субстрат для синтеза эстрогенов), формируя уникальную фето-плацентарную систему.

Синхронизация созревания плода и начала родов является решающей для постнатального выживания новорожденного. Было показано, что рост активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси дает не только старт (trigger) начала родов, но и одновременно стимулирует созревание органов плодаб необходимое для жизни вне матки. У человека рост секреции кортизола надпочечниками в последнюю неделю беременности инициирует целый каскад процессов, кульминацией которых является появление на свет новорожденного.

Кортизол стимулирует процессы необходимые для жизни плода вне матки – продукцию сурфактанта легкими, обеспечивающего самостоятельное легочное дыхание, активацию ферментов кишечника и поджелудочной железы, необходимых для энтерального питания, отложение гликогена в печени, созревание сетчатки глаза и мозга. Другими словами, постнатальное выживание зависит от достаточного созревания органов, позволяющего жизнь новорожденного независимо от матери.

Инициация родов. К концу беременности, к тому времени, когда адреналовая кора увеличивает синтез стероида С19, плацента увеличивает синтез эстрогенов. Одновременно, инволюция желтого тела приводит к уменьшению синтеза прогестерона. Рост концентрации эстрогенов параллельно со снижением концентрации прогестерона к концу беременности является необходимым условием, определяющим момент родов у большинства биологических видов.

Считается, что CRH (Corticotrophin Releasing Hormone, кортиколиберин) служит в качестве биологических «часов», которые определяют длительность беременности и момент начала родов. Этот гормон через собственные прямые эффекты и эффекты кортизола участвует в процессе родов. Помимо гипоталамуса, кортиколиберин синтезируется также и плацентой. Начиная с 28-й недели беременности и до самых родов, резко возрастает концентрация CRH крови плода и матери. Установлено также, что, в отличие от ингибирующего эффекта глюкокортикоидов на секрецию CRH гипоталамусом, обусловленным отрицательной обратной связью, в плаценте глюкокортикоиды стимулируют секрецию CRH (положительная обратная связь). Другими словами, перед родами растет концентрация CRH в плацентарном кровообращении, что приводит к росту продукции глюкокортикоидов плода, а эти, в свою очередь, приводят к рождению плода.

Данные о наличии в миометрии и оболочках плода рецепторов для CRH, о стимуляция CRH синтеза PGF2 из децидуальной оболочки и амниона человека in vitro и об усилении эффектов PGF2 и окситоцина под действием CRH in vitro и in vivo, подтверждают концепцию, согласно которой, одновременно с кортизолом, и сам CRH прямо регулирует процесс родов, повышая сократимость миометрия во время схваток.

Концентрация CRH в плазме матери определяет, будут ли роды во-время, преждевременными или запоздалыми. Кривая секреции CRH у женщин, которые родили преждевременно, имеет высшую точку в более ранние периоды беременности, соответствуя степени преждевременности родов. Наоборот, у женщин, которые родили позднее срока, наивысший уровень секреции CRH наблюдается в более поздние периоды беременности.

После рождения ребенка коре надпочечников принадлежит важная физиологическая роль, а именно, обеспечение новорожденного глюкокортикоидами, которые поддерживают метаболический гомеостаз и ответ на стресс, и минералокортикоидами, которые поддерживают водно-электролитное равновесие. Хотя во внутриутробном периоде эти функции осуществляются плацентарными стероидами, у приматов ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, даже в этот период, способна отвечать на стресс ростом продукции кортизола. В поздние сроки беременности надпочечники способны секретировать также и альдостерон.

Роль глюкокортикоидов в контроле иммунного и воспалительного ответа

Глюкокортикоиды и глюкокортикоидные рецепторы давно известны как главные модуляторы ряда внутриклеточных процессов и межклеточной коммуникации.

У млекопитающих иммунный и воспалительный ответ являются сложными физиологическими процессами, имеющими решающее значение в поддержании гомеостаза и для выживания организма. Регуляция иммунного и воспалительного ответа преследует обеспечение своевременной и адекватной реакции организма, не допускающей её чрезмерности - гиперреакции, которая могла бы стать опасной для организма. Считается, что именно глюкокортикоиды являются теми гормонами, которые поддерживают иммунный и воспалительный ответ на оптимальном для организма уровне.

Два пути внутриклеточной сигнализации были идентифицированы как важные регуляторы иммунитета и воспаления – ядерный фактор В (nuclear factor NF-B) и каскад эффектов глюкокортикоидов осуществляемых через специфические рецепторы (glucocorticoid-mediated signal transduction cascades).

NF-B и глюкокортикоидные рецепторы являются факторрами индуцирущими транскрипцию факторов с диаметрально противоположными действиями на воспалительную и иммунную реакции: NF-B активирует транскрипцию провоспалительных цитокинов и генов, ответственных за иммунитет, а глюкокортикоидные рецепторы действуют как супрессоры иммунитета и воспаления – ингибируют экспрессию большинства цитокинов, активированных NF-B.

Ядерный фактор NF-B присутствует повсеместно и может быть активирован в различных типах клеток.

В нелимфоцитарных клетках NF-B находится в форме неактивного белка, секвестрированного в цитоплазме. Его активация осуществляется множеством внеклеточных провоспалительных факторов – вирусами и вирусными белками, бактериальными липополисахаридами, провоспалительными цитокинами типа TNFα, IL-1, IL-2, агентами, повреждающими ДНК, оксидативным стрессом и др. В момент действия этих внеклеточных стимулов на клетку, активируется внутриклеточный путь сигнализации и, в результате, происходит перемещение NFB к ядру клетки. Одновременно, резко возрастает транскрипционная активность NF-B. Активированный NF-B связывается со специфическими участками, экспрессируя соответствующие гены. В итоге, большое количество генов, чувствительных к NF-B, включаются в иммунный и воспалительный ответ на действие патогенного фактора. Хорошо изучена роль NF-B в фнкционировании иммунной системы (развитие лимфоцитов, воспалительный ответ, защитные механизмы), а недавние исследования показывают, что NF-B является важным регулятором апоптоза и эмбрионального развития.

В иммунокомпетентных клетках млекопитающих NF-B регулирует экспрессию большого количества генов, вовлеченных в иммунный и воспалительный ответ. К важнейшим генам, транскрипция которых регулируется NF-B, относятся следующие: факторы роста, молекулы клеточной адгезии, селектины, цитокины IL-1,2,6,8, TNF, β-интерферон, лимфотоксин, белки острой фазы (ангиотензиноген, белки-предшественники сывороточного амилоида Аб С-реактивный белок), факторы комплемента, иммунорецепторы, рецепторы лимфоцитов Т и МНС класса I и II, антиапоптозные факторы и др.

Кортикостероиды действуют через специфические рецепторы. Семейство стероидных рецепторов включает специфические рецепторы для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона, эстрогенов. Все члены этого суперсемейства ядерных рецепторов функционируют как транскрипционные лигандзависимые факторы, которые связываются с ДНК и действуют через базальный аппарат транскрипции.

В отсутствии глюкокортикоидов, классические стероидные рецепторы удерживаются в цитоплазме клеток в неактивном состоянии, будучи ассоциироваными с белками термического шока (heat shock proteins). Неактивная конформация глюкокорткоидных рецепторов демонстрирует высокий аффинитет к стероидным лигандам. Попав в клетку, глюкокортикоиды связываются с неактивными цитоплазматическими рецепторами и активируют их, что выражается изменением их конформации. Активированные рецепторы отщепляются от белков термического шока, гиперфосфорилируются и перемещаются к клеточному ядру, где связывается со специфическим локусом ДНК, названным глюкокортикоид реактивным. Это индуцирует либо усиливает транскрипцию соответствующего гена-мишени, предположительно взаимодействуя с аппаратом базальной транскрипции.

Глюкокортикоиды и глюкокортикоидные рецепторы регулируют гены иммунитета и обмена веществ, каналов и транспортеров.

Общее действие глюкокортикоидов состоит в индукции ингибитора гена IB (ингибирует NF-B) и в супрессии ключевых генов иммунитета и генов провоспалительных цитокинов (IL-1,2,3,4,6,8,10,12 , TNF и IFN, Е-селектина, молекул адгезии ICAM-1, ELAM-, циклооксигеназы 2, ингибитора NO- синтетазы).

Глюкокортикоидные рецепторы индуцируют большое количество метаболических генов- тирозинаминотрансферазы, глутаминсинтетазы, гликогенсинтетазы, глюкозо-6-фосфатазы, глутаминазы, фибриногена, холестерол-7-гидролазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргиназы, каналов Na, аквапорина-1, эндотелинов из миоцитов сосудов, β-2-микроглобулина печени.

Глюкокортикоидные рецепторы и NF-B являются физиологическими антагонистами. NF-B- это ключевой проиммунный и провоспалительный фактор транскрипции, а глюкокортикоидные рецепторы, активированные лигандом являются сильными супрессорми иммунитета и воспаления.

Роль глюкокортикоидов (ГК) в стресс-реакции.

Секреция глюкокортикостероидов является классическим ответом эндокринной системы на стресс. Вопреки этому утвердившемуся представлению, роль глюкокортикостероидов в стрессе остается неоднозначной противоречивой.

Согласно точке зрения Hans Selye ГК являются медиаторами стресса и обеспечивают проявление и стимуляцию стресс-ответа. Другая точка зрения утверждает, что глюкокортикостероиды подавляют стресс-ответ, предотвращая патологическую суперактивность (гиперэргическую реакцию).

Действие глюкокортикостероидов направлено на сердечно-сосудистую систему, на регуляцию объема жидкостей, иммунитета и воспаления, метаболизм, нервные процессы и репродукцию.

С современной точки зрения физиологическое значение гиперсекреции глюкокортикоидов во время стресса является не защитой от самого стрессогенного фактора, а механизмом, предотвращающим повреждение организма реакциями, запущенными стрессогенным фактором. Глюкокортикоиды выполняют эту функцию путем поддержания стрессовых реакций, которые угрожают гомеостазу, в адекватных пределах интенсивности. Образно можно представить, что стресс является пожаром, защитные реакции – это вода применяемая для тушения пожара, а глюкокортикоиды имеют роль предотвратить возможное вредное действие избытка воды.

Реакция на стресс протекает в несколько фаз (волн).

Первая «волна» стресса появляется буквально в течение секунд после действия стрессогенных факторов и включает:

1) увеличение секреции катехоламинов (КА) и активацию симпатической нервной системы;

2) высвобождение кортиколиберина (CRH) из гипоталамуса;

3) снижение секреции гипоталамусом гонадолиберинов и снижение секреции гонадотропинов гипофиза;

4) увеличение секреции пролактина (PRL) и соматотропина (STН);

5) увеличение секреция глюкагона.

В случае кровотечения первая волна включает также секрецию аргинин-вазопрессина (AVP), ренина (в ответ на другие стрессоры секреция AVP растет умеренно); этот ответ является специфичным для стресса в сочетании с кровопотерей, так как это способствует восполнению потерянной жидкости.

Быстрая секреция гормонов первой волны обусловливает большинство эффектов через вторичные внутриклеточные мессенджеры уже в период от нескольких секунд до нескольких минут.

Вторая волна, более медленная, включает секрецию стероидных гормонов. В течение нескольких минут секреция ГК стимулируется, а половых стероидов - подавляется. Так как действие стероидов опосредуется через геном, их активность проявляется только через час от начала действия стресс реакции, а снижение уровня половых стероидов проявляется через несколько часов. Эффекты второй фазы стресса следующие:

1) мобилизация энергии в работающих мышцах (посредством мобилизаци запасенной энергии, приостановки дальнейшего запасания энергии, глюконеогенеза);

2) увеличение поставки энергетического субстрата в мышцах путем увеличения их гемоперфузии;

3) улучшение мозгового кровообращения и утилизации глюкозы в мозге с улучшением познавательной деятельности;

4) стимуляция иммунных функций;

5) подавление репродуктивной и поведенческой сексуальной функции (быстрое падение процептивного и рециптивного сексуального поведения у обоих полов и потеря эрекции у мужчин);

6) подавление аппетита и приема пищи.

В отдельных случаях (кровопотеря) ответ включает задержку воды почечными и сосудистыми механизмами.

Глюкокортикоиды, в зависимости от концентрации и фазы стресса, действуют по-разному, проявляя пермиссивное, стимулирующее, подавляюще либо подготавливающее действие.

Пермиссивное действие глюкокортикоидов является первым механизмом защиты, посредством которого организм противодействует стрессу. Оно характеризуется тем, что глюкокортикоиды в физиологической концентрации (базальная секреция) усиливают действие катехоламинов, секретируемых в первой волне стресс-ответа; наоборот, отсутствие глюкокортикоидов в ранний период стресса ослабляет ответ на действие стрессора.

Стимулирующее действие глюкокортикоидов является также благоприятным в осуществлении стресс-ответа и состоит в том, что их высокий уровень, индуцированный стрессом, стимулирует действие гормонов первой волны стресс-ответа и усиливают ранние физиологические реакции; искусственное снижение высокого уровня глюкокортикоидов ослабляет физиологический ответ на стресс.

Супрессивное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении избыточного стресс-ответа, который может быть вредным для организма. Оно состоит в том, что высокий уровень глюкокортикоидов ингибирует действие гормонов первой фазы стресс-ответа и ослабляют физиологические реакции, вызванные стрессором. Искусственное снижение высокого уровня глюкокортикоидов вызванный стрессом, усиливает физиологический ответ на стрессор с возможными патологическими последствиями.

Подготавливающее действие глюкокортикоидов меняет ответ организма на стрессор и состоит в том, что высокий уровень глюкокортикоидов, вызванный предыдущим стрессом взаимодействует с гормонами первой фазы последующего, второго стресса и, таким образом, изменяют ответ на повторный стресс; искусственное снижение высокого уровня ГК изменяет физиологический ответ на повторный стрессор. Модуляция может иметь стимулирующий или подавляющий характер. Таким образом появляется «перекрестная» устойчивость организма к стрессогенным факторам.

Все перечисленные действия проявляются в комплексе и редки случаи, когда действие глюкокортикоидов состоит только в одном из перечисленных эффектов. Принципиально важно, что эффекты зависят от концентрации глюкокортикоидов, от кривой доза-эффект, от рецепторов.

Так как эффекты ГК проявляются только после связывания с рецепторами, латентный период их действия составляет от нескольких минут до нескольких дней, а действие гормона длится от несколько часов до нескольких дней и даже недель в зависимости от продолжительности жизни мРНК и белков, передающих эффект. Длительность действия гормонов может существенно влиять на ответ. Избыток глюкокортикоидов может оказать положительное действие без вредных последствий в течение нескольких дней, но он становится фатальным в случае более продолжительного действия.

Итак, глюкокортикоиды осуществляют первичную защиту организма путем предотвращения избыточной стресс-реакции и уменьшаения потенциально опасных эффектов гормонов первой линии защиты.

Биологические эффекты глюкокортикоидов (ГК) в стрессе.

Физиологические системы организма чувствительны к действию ГК. Наиболее изученными эффектами ГК являются следующие: влияние на сердечно-сосудистый тонус, объем жидкостей и ответ на кровотечение, иммунитет и воспаление, обмен веществ, нейро-поведенческие функции, репродукцию.

Сердечно-сосудистые эффекты ГК состоят в увеличении артериального давления, частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Происходит перераспределение крови к работающим мышцам путем диллятации их сосудов с одновременным спазмированием сосудов почек и брюшных органов. Эти явления возможны благодаря положительному кардиоинотропному и пермиссивному (потенцирующему) действию ГК в отношении катехоламинов. Этот эффект заключается в том, что ГК усиливают синтез КА в адренергических структурах (активируют фенилаланин-N-метилтрансферазу), удлиняют действие КА в нейромышечных синапсах пктем ингибиции обратного захвата КА из синаптической щели и уменьшением периферического уровня КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) и МАО (моноаминооксидазы) – ферментов, которые инактивируют катехоламины. ГК повышают также чувствительность сердечно-сосудистой системы к катехоламинам увеличивая способность адренергических рецепторов гладкой мускулатуры сосудов связывать амины и увеличивая синтез цАМФ в миоцитах. При стрессе, в большинстве случаев, ГК облегчают симпатические влияния, а преобладающим физиологическим эффектом является активация сердечно-сосудистой системы. Другими словами, своим пермиссивным действием ГК осуществляют сердечно-сосудистую составляющую стресса. Увеличивая сердечно-сосудистый тонус, ГК приспосабливают организм к стрессу. Различные стрессоры инициируют активацию сердечно-сосудистой системы посредством секреции катехоламинов, а ГК усиливают и поддерживают этот эффект.

Кровотечение - это особый вид стресса, отличающийся от других ростом секреции аргининвазопрессина (AVP) и ренина с последующей вазоконстрикцией и задержкой воды в организме. Гиперсекреция AVP при кровопотере является одним из патогенетических механизмов стресса, так как приводит к спазму коронарных сосудов и сосудов печени и, соотвественно, к ишемии, коронарной недостаточности и глубокой гипогликемии (отсутствие кровообращения в печени уменьшает до минимума глюконеогенез). ГК ингибируют секрецию AVP и таким образом уменьшают сосудистую реакцию при кровотечении. С точки зрения поддержания гомеостаза, важность супрессивного действия ГК в ответе на кровотечение состоит в защите организма от возможных повреждений или от смерти, вызванных чрезмерными защитными механизмами (например, вазоконстрикцией в жизненно важных органах).

Иммуносупрессивное и противовоспалительное действие ГК состоит в подавлении синтеза, выделения и снижении эффекта цитокинов и других медиаторов, которые вызывают иммунную и воспалительную реакции. К цитокинам, чувствительным к действию ГК, относятся IL-1,2,3,4,5,6,12, IFN-гамма, медиаторы и ферменты воспаления, такие как гистамин, эукозаноиды, NO, коллагеназы, эластазы, активатор плазминогена. ГК уменьшают синтез эукозаноидов, ингибируя экспрессию индуцибельной циклооксигеназы-2, ингибируют синтез молекул межклеточной адгезии, презентацию антигена и экспрессию белков МНС II класса, уменьшают активацию и пролиферацию Т и В лимфоцитов, подавляют хемотаксис лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов, уменьшая, таким образом, количество фагоцитов в воспалительном очаге. ГК также приводят к атрофии тимуса и лимфоидной ткани, инициируя апоптоз предшественников и зрелых Т и В лимфоцитов.

Метаболическое действие ГК. При стрессе уровень гликемии резко возрастает. Эти эффекты усиливаются КА, глюкагоном, соматотропином, секреция которых при стрессе увеличивается очень рано. Суммарно, метаболические эффекты при стрессе следующие: стимуляции ГК аппетита, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза (совместно с глюкагоном и КА), угнетение периферической утилизации глюкозы, подавление синтеза белков и стимуляция протеолиза в мышцах, липолиз и мобилизация липидов из адипоцитов.

ГК и инсулин оказывают антагонистическое действие на уровень гликемии, глюконеогенез, транспорт глюкозы, атрофию мышц, синтез белков, липолиз. В тоже время, ГК и инсулин являются синергистами в депонировании гликогена в печени и липогенез. Хроническая гиперкортизолемия (например, болезнь Кушинга) вызывает выраженную атрофию мышц, отложение и перераспределение жиров, имеет диабетогенный эффект.

Нейробиологические эффекты. В течение нескольких секунд от начала стресса увеличивается утилизация глюкозы мозгом. Стрессовые факторы облегчают формирование памяти.

При стрессе угнетается половое поведение. Это обусловлено угнетением секреции гипоталамического гонадолиберина и гипофизарных гонадотропинов уже в первые минуты стресса. В результате быстро снижается эректильная способность и половая мотивация у обоих полов. В первую гормональную волну этот эффект осуществляется центрально – кортиколиберин подавляет половое поведение. Это доказывается тем, что назначение антагонистов кортиколиберина частично возвращает к норме секрецию ЛГ. Опиоиды, секретируемые при стрессе, также подавляют репродуктивную функцию и, подобно кортиколиберину, ингибируют секрецию гонадолиберина. Симпатическая нервная система также оказывает антирепродуктивный эффект – блокирует эрекцию, вызванную парасимпатической стимуляцией. Таким образом, ГК нарушают репродуктивную функцию, уменьшая секрецию гонадолиберина и лютеинизирующего гормона (ЛГ), уменьшая концентрацию рецепторов и чувствительность половых желез к ЛГ. Вероятно, эти эффекты не вызываются базальной, физиологической концентрацией ГК. Например, адреналэктомия у животных, которые не подвергались стрессированию, не поднимает уровень тестостерона, указывая, что обычные дозы ГК не подавляют секрецию андрогенов и не нарушают репродукцию. Назначение физиологических доз дексаметазона (20-100 мкг/кг в день в течение 5 дней) не уменьшает обычный уровень ЛГ у мужчин, в то время как назначение высоких доз (500 мкг/кг) подавляет секрецию гормона.


Поделиться:

Дата добавления: 2014-12-23; просмотров: 102; Мы поможем в написании вашей работы!; Нарушение авторских прав





lektsii.com - Лекции.Ком - 2014-2024 год. (0.006 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав
Главная страница Случайная страница Контакты