Нарушающие клубочковую фильтрацию

Острые гломерулонефриты

Гломерулонефрит – это очаговое или диффузное воспаление почечных клубочков.

Этиолоьгия. Причинами гломерулонефритов могут быть биологические факторы (бактерии – стрептококки, стафилококки, энтерококки, пневмококки, менингококки, Salmonella thyhi, Treponema pallidum, Jersinia enterocolitica; вирус гепатита В и С, ВИЧ-инфекция, вирусы кори, ветряной оспы, инфекционного паротита, вирусы Epstein-Barr, ECHO-Сoxsackie, риккетсии, паразиты - малярия , токсоплазмоз, трихинеллез).

Гломерулонефрит может развиться на фоне сахарного диабета, амилоидоза, коллагенозов (СКВ, ревматоидный артрит), васкулитов, при опухолевых заболеваниях, после применения некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, противосудорожные, препараты, содержащие Au, Bi, Hg), при поствакцинальных осложнениях, при циркуляторных нарушениях (констриктивный перикардит), при тромбозе почечных вен.

Патогнез. Повреждение клубочков происходит иммунными (наиболее часто), метаболическими, гемодинамическими, токсическими, инфекционными воспалительными механизмами.

Иммунные повреждения являются результатом аллергических реакций: цитолитически-цитотоксических реакций II типа, аутоиммунных реакций (отложение в клубочках антител против некоторых антигенов клубочков (например, антитела против базальной мембраны клубочков); аллергические реакции III типа (повреждение циркулирующими иммунными комплексами или иммунными комплексами, образованные in situ, внутри клубочков; клеточных аллергических реакций IV типа, с участием сенсибилизированных лимфоцитов. Так, аутоантитела против клубочков, обнаруживаемые при синдроме Goodpasture, являются специфическими для антигена из альфа- цепи коллагена IV типа в составе базальной мембраны клубочков и альвеол. Эти эпитопы «спрятаны» внутри молекул коллагена, однако они «выставляются» под действием некоторых вредных факторов (инфекции, углеводороды и др.), которые денатурируют молекулу коллагена.

Помимо антител против базальной мембраны, при гломерулонефритах обнаруживаются и другие аутоантитела – против эндотелия, которые повреждают эндотелиальные клетки, увеличивая их способность фиксировать лейкоциты.

Антигены циркулирующих иммунных комплексов могут быть экзогенными (стрептококии, паразиты, вирус гепатита В или С, химические вещества – соли ртути, золота) или эндогенными (опухолевые неоантигены, криоглобулины, нуклеопротеины, тиреоглобулин).

При оптимальном количественном соотношении между антигенами и антителами образуются преципитирующие иммунные комплексы, которые фагоцитируются макрофагами, а при избытке антигенов образуются иммунные комплексы, которые не фагоцитируются, а циркулируют в крови и откладываются в различных органах, где инициируют повреждающие аллергические реакции. Отложению циркулирующих иммунных комплексов в почках благоприятствуют большая эндотелиальная поверхность, усиленный кровоток, электростатическая или структурная аффинность со структурными компонентами клубочкового фильтра.

Циркулирующие иммунные комплексы откладываются субэндотелиально или в мезангии, а комплексы, образованные in situ, локализуются субэпителиально.

После отложения иммунных комплексов в клубочке наступает этап его повреждения с помощью активации системы комплемента, фактора Hageman, свертывающей и фибринолитической систем. Воспалительная реакция сопровождается повышением проницаемости капилляров, миграцией лейкоцитов, активацией тромбоцитов, активацией фактора Hageman, превращением плазминогена в плазмин, который, в свою очередь, активирует систему комплемента - таким образом, замкнутый порочный круг поддерживает воспалительный процесс. Фрагмент фактора Hageman активирует калликреин до брадикинина (вазоактивный амин), что усиливает повреждение клеток. Происходит также и агрессия свободными радикалами кислорода с активацией процессов перекисного окисления липидов, протеазами, лимфокинами. Позже происходит трансвазация фибрина и его организация. Полиморфноядерные лейкоциты, мигрирующие в клубочках, выделяют биологически активные вещества (серотонин, гистамин), которые облегчают накопление иммунных комплексов, лизосомальные ферменты, которые повреждают структуры клубочков. Высвобождение тромбоцитарных компонентов (аденозинтрифосфат, серотонин, простагландины, антигепариновый фактор) увеличивает проницаемость сосудов, благоприятствуя притоку иммунных комплексов и лейкоцитов.

Общим последствием этого процесса является пролиферация эпителиальных и мезангиальных клеток, из-за чего многие клубочки блокируются воспалительным процессом, а клубочки, оставшиеся незаблокированными, становятся гипепроницаемыми.

Проявления гломерулонефрита зависят от локализации повреждений на уровне нефрона:

- эндотелиальные повреждения и повреждения субэндотелия и базальной мембраны ведут к агрегации лейкоцитов, тромботическим микроангиопатиям, сужению сосудов; двустороннее диффузное поражение почек вызывает острую почечную недостаточность;

- мезангиальные повреждения мембран ведут к значительной протеинурии;

- субэпителиальные повреждения вызывают протеинурию, гематурию;

- повреждения эпителиальных клеток ведут быстро прогрессирующей почечной недостаточности.

Хронические гломерулонефриты. Исходя из этиологии и патогенеза, они делятся на две большие группы - первичные и вторичные.

Первичный хронический гломерулонефрит имеет в своей основе присутствие очага стрептококковой инфекции с постоянной выработкой противопочечных антител. В патогенез вторичного хронического гломерулонефрита вовлечены два механизма - аллергическая реакция IV типа и аллергическая реакция III типа (повреждение циркулирующими иммунными комплексами).

Хронический гломерулонефрит протекает с преобладанием пролиферативных процессов – чрезмерным разрастанием мезангиального матрикса, который становится негомогенным, содержит белковые, жировые отложения, волокна коллагена. Гранулярные отложения состоят из иммуноглобулинов G и компонентов системы комплемента. Иногда наблюдаются субэпителиальные очаговые отложения, поврежденния подоцитов, очаги эпителиальной пролиферации, внутри которых находятся депо фибрина. Эндотелиальные клетки пролиферируют, утолщая стенки капилляров. Канальцы претерпевают дегенеративные и атрофические изменения, вызываемые угнетением перитубулярной циркуляции. Эти морфологические изменения и функциональные нарушения в нефроне представляют собой основу микрогематурии, протеинурии, артериальной гипертонии, отёков, нарушений всех функций почки.

Общие проявления хронического гломерулонефрита

Артериальная гипертония является результатом действия многих факторов, которые ведут к ишемии почки и повреждении сосудов (атеросклероз, пролиферация и утолщение эндотелия, закупорка капилляров лейкоцитами, иммунные комплексы, микроагрегаты и тромбы). Ишемия нефрона вызывает синтез ренина, который индуцирует образование ангиотензина, что приводит к развитию артериальной гипертонии. Среди других патогенетических механизмов почечной гипертонии может быть потеря почками способности инактивировать сосудосуживающие вещества, дефицит синтеза сосудорасширяющих веществ с местным действием (простагландин Е₂).

Протеинурия и гематурия являются результатом увеличения проницаемости клубочковой мембраны. Протеинурия может привести к белковой недостаточности, к снижению содержания трансферина, а потеря с мочой иммуноглобулинов и комплемента сопровождается вторичным иммунодефицитом.

Лейкоцитурия является результатом эмиграции лейкоцитов из просвета сосудов в полость капсулы Bowman.

Цилиндрурия - это присутствие в моче цилиндрических структур, образующихся в почечных канальцах из эритроцитов, лейкоцитов, белков, липидов, солей, которые фильтруются в большом количестве при воспалительных процессах.

Олигурия как следствие снижения клубочковой фильтрации возникает из-за уменьшения количества функционирующих клубочков и увеличения количества поврежденных нефронов.

Анемия объясняется уменьшением секреции эритропоэтина повреждённой почкой, недостатком железа и белков, вызванном анорексией, рвотой, угнетением эритропоэза под влиянием токсических веществ, усилением гемолиза (токсического, инфекционного).

Водно-солевой дисбаланс (отёк, асцит, плеврит) объясняется действием онкоосмотических факторов – гиперсекреция альдостерона, вызванная почечной гипоперфузией с задержкой натрия, протеинурия, способствующая развитию гипопротеинемии с уменьшением коллоидоосмотического давления плазмы крови. Развитию отеков также способствует повышенная проницаемость капилляров, увеличение гидрофильности тканей, экскреторный ацидоз, кардиогенная венозная гиперемия и др.

Гипопротеинемия (гипогаммаглобулинемия, гипо-альфа1–глобулинемия), относительные гипер-альфа2-глобулинемия и гипер-альфа-глобулинемия обусловливаются протеинурией. К факторам, усугубляющим выше перечисленные метаболические нарушения, присоединяются и белковая мальабсорбция, а также неспособность печени компенсировать гипопротеинемию усиленным синтезом белков и др.

37.2. Нарушения канальцевой реабсорбции.

Реабсорбционная способность различных сегментов почечных канальцев различна.

Эпителий проксимальных канальцев. Клетки проксимального канальца (до петли Генле) обеспечивают 65% реабсорбции общего клубочкового фильтрата. Эпителиоциты проксимального канальца обладают усиленным метаболизмом, содержат большое количество митохондрий, которые обеспечивают интенсивные процессы активного транспорта веществ. Апикальная часть цитоплазматической мембраны эпителиальных клеток проксимального канальца снабжена микроворсинками и транспортными белками, которые осуществляют котранспорт веществ, абсорбированных из просвета канальца в интерстиций (глюкоза и аминокилоты) и антипорт веществ, секретированных из крови в канальцы (ионы водорода).

Тонкий сегмент петли Генле. Эпителий тонкого сегмента петли Генле

богат клетками с щёточной каёмкой, но они содержат лишь несколько митохондрий, что указывает на пониженную метаболическую активность. Нисходящая часть тонкого сегмента петли Генле высоко проницаема для воды, однако обладает умеренной проницаемостью для мочевины, натрия и других ионов. Восходящая часть тонкого сегмента менее пермеабельна для воды, чем нисходящая часть.

Толстый сегмент петли Генле. Эпителиальные клетки толстого сегмента петли Генле схожи с клетками проксимальных канальцев. Они приспособлены к активному транспорту натрия и хлора из просвета канальцев в интерстиций, но практически не проницаемы для воды и мочевины.

Дистальный каналец разделен на сегмент разведения и терминальную часть. В сегменте разведения легко реабсорбируется большое количество ионов, однако каналец непроницаем для воды и мочевины. Поэтому, этот сегмент также способен к разведению канальцевой жидкости, как и толстый сегмент петли Генле. Эпителий терминальной части дистального канальца и собирательной трубочки непроницаем для мочевины и, таким образом, всё количество мочевины поступает в собирательную трубочку для выведения вместе с конечной мочой. Оба сегмента в большом количестве абсорбируют натрий с помощью альдостерона. Терминальная часть дистального канальца и кортикальная собирательная трубочка содержат специальные эпителиальные клетки, названные вставочными клетками, которые секретируют ионы водорода с помощью активного механизма против градиента концентрации, контролируя, таким образом, кислотно-щелочное равновесие жидкостей организма.

Терминальная часть дистального канальца и собирательной трубочки проницаема для воды только в присутствии антидиуретического гормона, будучи непроницаемой в отсутствии этого гормона, что представляет собой механизм контроля степени разведения мочи и поддержания водного гомеостаза.

Канальцевая реабсорбция и секреция.

По мере прохождения клубочкового фильтрата через канальцевую систему почек канальциевый эпителий реабсорбирует более 99% воды из фильтрата, а также большие количества глюкозы, аминокислот, электролитов и других веществ. Реабсорбированные вещества поступают в интерстиций, а отсюда - в перитубулярные капилляры и, таким образом, возвращаются в кровь, в то время, как их концентрация в моче падает. Другие вещества секретируются из крови в почечные канальцы, и их концентрация в канальциевой моче растёт. Реабсорбция и секреция канальцевым эпителием происходит путём пиноцитоза, простой диффузии, облегчённой диффузии, через осмос, по электрохимическому градиенту и через активный транспорт.

В почечных канальцах одни вещества подвергаются исключительно реабсорбции (глюкоза), другие подвергаются обоим процессам – реабсорбции и секреции (Na⁺, K⁺), а некоторые вещества только секреции (креатинин). Большая часть веществ реабсорбируется на уровне проксимальных канальцев (около 80%) – глюкоза, большие количества воды (85%), ионов натрия и других катионов, аминокислоты (98%), Сl^- (99%), HCO₃^- (80%), РО₄^3- (95%) К⁺ (100%), мочевина (60%).

Реабсорбция воды и электролитов.

На уровне проксимального канальца натрий и вода подвергаются процессу активной реабсорбции. Реабсорбция натрия на уровне проксимального канальца, является активной, с потреблением энергии и сопряжена с пассивной реабсорбцией воды, названной облигатной реабсорбцией. На уровне петли Генле реабсорбируется 6% воды фильтрата, в дистальном канальце – 9% и на уровне собирательной трубочки – 4%. Реабсорбция воды на уровне дистальных извитых канальцев осуществляется в присутствии антидиуретического гормона (вазопрессина). Вазопрессин действует на специфические V₂–рецепторы цитоплазматической мембраны эпителиоцита, активирует внутриклеточную аденилатциклазу и синтез цАМФ, который стимулирует реориентацию внутримембранных агрегатов люменальной мембраны и включение в состав мембраны белковых каналов, через которые вода может проходить свободно.

Бикарбонаты первичной мочи связываются с ионами водорода, секретированными в канальцы с образованием угольной кислоты. Затем, угольная кислота расщепляется карбоангидразой на воду и двуокись углерода, который диффундирует в интерстиций, где связывается с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая снова диссоциирует на ион водорода (Н⁺) и бикарбонатный ион (НСО₃^-).

Ионы кальция и магния реабсорбируются активно, а большинство анионов, в особенности ионы хлора, реабсорбируются путем пассивной диффузии по электрическому градиенту, который возникает при реабсорбции катионов.

Нарушение реабсорбции воды в проксимальных канальцах может быть результатом увеличенного количества нереабсорбированных осмотических веществ, что вызывает осмотический диурез – при сахарном диабете, при применении осмотических диуретиков (мочевина, маннитол), которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия. Уменьшение реабсорбции воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках обусловливается недостатком антидиуретического гормона, дистрофией эпителия канальцев и нечувствительностью к этому гормону (несахарный диабет). Так как собирательные трубочки проходят через мозговой слой почки, то интерстициальная патология (амилоидоз, почечный склероз) приводит к нарушению реабсорбции воды.

Реабсорбция натрия. На базальной и латеральной поверхностях пителиальной клетки канальцев находится система АТФ-аз, которые расщепляют АТФ и используют выделившуюся энергию для реабсорбции ионов натрия из клетки в интерстиций и, в тоже время, для транспорта ионов калия в клетку. Так как из клетки с ионами натрия выходят три положительных электрических заряда, а с ионами калия нагнетаются только два положительных заряда, то внутренняя среда клетки будет иметь отрицательный заряд.

Вторичный активный транспорт осуществляется с помощью многих типов транспортных белков для натрия, находящихся в эпителиальных клетках. Вход в клетку натрия связан с транспортом глюкозы и аминокислот (котранспорт). Ионы хлора реабсорбируются с помощью котранспорта в толстой части восходящего сегмента петли Генле.

В нисходящей части петли Генле ионы натрия секретируются в просвет канальца. В восходящей части петли происходит задержка ионов Н и калия из-за избытка отрицательного заряда, образованного активной реабсорбцией натрия. Это дополняется и активным механизмом секреции К⁺ с помощью Na / K – зависимой АТФ-азы.

При ацидозе, в восходящей части петли, как и в проксимальных канальцах, выделяется больше ионов Н, чем ионов К.

В дистальных канальцах реабсорбция натрия регулируется альдостероном. Самым важным стимулятором секреции альдостерона является уменьшение отношения натрия и калия в плазме. Альдостерон подкисляет мочу и подщелачивает плазму, Регуляция секреции натрия важна как для осмотического, так и для кислотно-щелочного гомеостаза; этот ион составляет 90% всех внеклеточных катионов.

Калий реабсорбируется на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев вместе с натрием и водой, затем секретируется в восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах вместе с Н⁺ в обмен на ионы натрия. Выделение К⁺ в дистальных канальцах и собирательных трубочках увеличивается вместе с возрастанием его внутриклеточной концентрации, а также под влиянием альдостерона, который задерживает в то же время натрий. Когда внеклеточная концентрация К⁺ увеличивается, этот ищн диффундирует в эпителиальные клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек. Пассивная секреция ионов К обусловливается и электроотрицательностью мочевыводящих канальцев, установившейся при абсорбции ионов натрия.

Нарушение реабсорбции ионов натрия вызвано недостаточностью альдостерона или блокированием действия альдостерона ингибиторами (альдактон). Большое количество ионов натрия теряется на фоне повреждения или атрофии канальцевого эпителия, что приводит к дегидратации. Нарушение реабсорбции ионов натрия и бикарбонатов обнаруживается на фоне нарушений процессов ацидо- и аммониогенеза на уровне канальцевого эпителия, что приводит к установлению ацидоза. В этих случаях неспособность почек реабсорбировать ионы натрия проявляется осмотическим, водным и кислотно-щелочным дисгомеостазом.

Неорганический фосфор реабсорбируется проксимально в пропорции 80%-90%, а кальций – 96% из фильтрата, остальное количество выделяется с конечной мочой. Активный транстубулярный транспорт фосфора ингибируется паратгормоном, который, одновременно, способствует реабсорбции кальция. Витамин Д стимулирует реабсорбцию фосфатов. Следует напомнить, что реабсорбция кальция зависит от кальциемии. Так, при концентрации в крови ниже 8мг/дл реабсорбция стимулируется, а выше 10мг% - ингибируется.

Реабсорбция органических веществ.

В клубочковом фильтрате содержится пять групп веществ с различной биологической ценностью для организма: углеводы (глюкоза), белки, аминокислоты, ионы ацетоацетата и витамины. Все эти вещества полностью реабсорбируются активным транспортом в проксимальных канальцах.

Реабсорбция белков. Через почечный фильтр за 24 часа проходит около 30 г белков. Это представляло бы огромную потерю для организма, если бы они не возвращались в кровь. Поскольку белковые макромолекулы имеют слишком большие размеры для транспорта обычными механизмами, то их транспорт через клеточную мембрану проксимального канальца осуществляется пиноцитозом. Белки, поглощённые эпителиоцитом, распадаются в эндолизосомах, а продукт гидролиза – аминокислоты, направляются в общий кровоток через контралюменальный полюс клетки канальца. В фильтрате обнаруживаются и белки, секретированные нефроном - уромукоид, мукопротеины из состава мембраны клубочка и продукты распада фибрина.

Канальцевые протеинурии объясняются уменьшением канальцевой реабсорбции белков, фильтрующихся через клубочек, вследствии воспаления, дистрофии (амилоидоз, склероз) или десквамации эпителия канальцев при нарушении лимфоциркуляции в почках.

Канальцевая реабсорбция глюкозы.

При нормальной концентрации в крови (около 100 мг/дл) глюкоза полностью реабсорбируется на протяжении первой трети проксимального канальца и в конечной моче отсутствует.

Механизм реабсорбции глюкозы следующий. Гексокиназа клеточной мембраны проксимального канальца превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат, который входит в клетку, а под действием глюкозо-6-фосфатазы глюкоза освобождается от фосфорного эфира и возвращается в кровь. До концентрации 170-180 мг/дл глюкоза полностью реабсорбируется; количество, превышающее эту пороговую гликемию, остается в конечной моче - возникает глюкозурия. Превышение почечного порога реабсорбции глюкозы приводит к глюкозурии при физиологических гипергликемиях и, частично, при сахарном диабете. Глюкозурия вызывает осмотический диурез, уменьшение объема внеклеточной жидкости с усилением канальцевой реабсорбции ионов натрия и глюкозы, с развитием вторичной гипергликемии и временным уменьшением глюкозурии. Гипергликемия, возникшая по такому механизму, замыкает порочный круг и является одним из патогенетических механизмов гиперосмолярных и некетоновых диабетических ком.

Уменьшение реабсорбции глюкозы может быть обусловлено врождённой недостаточностью ферментов, ответственных за реабсорбцию глюкозы (гексокиназа). В случае постоянного нарушения транспорта глюкозы через канальцы, говорят о глюкозурическом почечном диабете, механизм которого состоит в снижении способности транспортировать глюкозу.

Глюкозурии с гипогликемией наблюдаются при аденомах поджелудочной железы с гиперинсулинемией, так как инсулин обладает ингибирующим эффектом на глюкозо-6-фосфатазу почек.

Глюкозурии при интоксикациях (мочевиной, Рb, Нg) объясняются прямым токсическим эффектом на компоненты транспортной системы канальцев. Таким образом, почечный диабет, встречающийся при отравлениях цианистым калием, является следствием токсического действия на почечные гексокиназы.

Реабсорбция аминокислот.

Канальцевая реабсорбция аминокислот осуществляется активным механизмом для каждой группы аминокислот со специфическим сродством к переносчику. Механизмы реабсорбции аминокислот функционируют путём диффузии по градиенту концентрации. Каждая аминокислота имеет определенную точку в канальцах, в которой объем реабсорбции равен объёму диффузии; чем более проксимально расположена точка равновесия, тем меньше будет выделение соответствующих аминокислот с мочой даже в условиях перенапряжения функций канальцев.

Увеличение выделения аминокислот с вторичной мочой называется аминоацидурией. Аминоацидурия появляется на фоне дефектов энзимов, которые обеспечивают транспорт глюкозы на уровне проксимальных канальцев и наблюдается при заболеваниях почек с повреждением канальцев. Чрезмерная экскреция аминокислот обнаруживается на фоне усиленного катаболизма при ожогах, при поражениях печени. Некоторые группы аминокислот имеют общие механизмы реабсорбции. Так, на фоне врождённых нарушений реабсорбции одной аминокислоты (цистеина) нарушается и реабсорбция других аминокислот (лизина, аргинина, орнитина).

Дефект ферментных систем эпителия проксимальных канальцев наблюдается при синдроме Фанкони, проявляющемся нарушением реабсорбции аминокислот, глюкозы, фосфатов и установлением ацидоза. Потеря фосфатов ведёт к развитию рахита, резистентного к витамину Д (фосфатный диабет).

Канальцевая реабсорбция мочевины.

Мочевина реабсорбируется в количестве 40% пассивными механизмами, которые действуют на всем протяжении системы канальцев и зависит от градиентов концентрации «каналец – перитубулярное пространство» и количества образовавшейся мочи. Количество экскретируемой мочевины прямо пропорциональна её концентрации в крови и обратно пропорциональна проницаемости дистального канальца.

Нарушения процесса реабсорбции мочевины могут быть следствием нарушения гломерулотубулярного равновесия, вызванного повреждениями клубочка с небольшим выделением мочевины в ультрафильтрат, но иногда является следствием канальцевой патологии. Усиление белкового катаболизма в ассоциации со значительными водно-солевыми изменениями, перегружает реабсорбционную функцию канальцев, обуславливая задержку мочевины в крови. При остром гемолизе, тяжёлых инфекционных заболеваниях, ожогах, при дегидратации и диаррее образуется большое количество мочевины, которое превышает реабсорционную способность канальцев, вследствие чего она задерживается в крови.

Патологические процессы, которые нарушают канальцевую реабсорбцию.

Врождённые повреждения канальцев.

Нефрогенный несахарный диабет имеет в своей основе врождённую аномалию, передающуюся по доминантному пути и сцепленую с полом. Он характеризуется ареактивностью эпителия дистального извитого канальца на действие антидиуретического гормона, что нарушает реабсорбцию воды и ведёт к полиурии. Предполагается, что в основе этого патологического процесса лежит ферментопатия. Вследствие этого АДГ, фиксированный на клетках канальцев, не может активировать цитоплазматические рецепторы, аденилатциклазу и синтез циклического АМФ, который является мессенджером проницаемости дистального канальца для воды. Отсутствие ответа на экзогенное введение АДГ указывает на локализацию повреждения либо на уровне рецептора, либо на уровне ферментов, участвующих в синтезе циклического АМФ.

Глюкозурический почечный диабет представляет собой врождённую тубулопатию, при которой глюкозурия появляется при нормальных значениях гликемии. Различают две клинические формы глюкозурического почечного диабета - обычный глюкозурический почечный диабет, субстратом которого являются нефроны со значительными повреждениями и нарушением процесса активной проксимальной реабсорбции глюкозы, и глюкозурический почечный диабет, субстратом которого является популяция нефронов с тяжелыми повреждениями и нарушениями механизма транспорта глюкозы.

Рахит, резистентный к витамину D – это синдром, который может быть врождённым или приобретённым. Болезнь проявляется рахитом (у детей) или остеомаляцией (у взрослых), гиперфосфатурией и гипофосфатемией, гипокальциурией и увеличением активности щелочной фосфатазы в крови. Патогенетическим механизмом развития рахита, резистентного к витамину D, является, возможно, дефицит в ферментной системе канальцевого транспорта фосфатов, сопровождающийся потерей чувствительности эпителия к витамину D и паратгормону. Считается, что при этом может нарушться и абсорбция ионов кальция и фосфатов на уровне кишечника из-за вторичного гиперпаратиреоидизма.

Цистеинурия – это врождённая аномалия передающаяся рецессивно. Тяжёлые формы характеризуются увеличенным выведением с мочой четырёх двуосновных аминокислот – цистеина, лизина, аргинина и орнитина. Плазматическая концентрация этих кислот остаётся при этом нормальной.

Синдром Toni – Debre - Fanconi - это врождённая или приобретённая (отравление тяжелыми металлами) комплексная тубулопатия. Механизм функциональных изменений обусловлен блокированием ферментов клеток проксимальных канальцев или наличием некоторых повреждений с развитием вторичной недостаточностью ферментов. Дефицит ферментов на уровне транспортных систем препятствует генерации и утилизации в цикле Кребса энергии, необходимой для процессов транспорта. Последствия потери фосфатов, глюкозы и аминокислот лежат в основе клинических симптомов - полиурии, запоров, витаминорезистентного рахита (у детей) или остеомаляции (у взрослых).

Синдром Hartnup является патологией, которая передается аутосомально- рецессивным путем. Болезнь проявляется той же симпатоматологией , что и пеллагра. В моче этих больных определяют большие количества таких аминокислот, как тирозин, триптофан, аланин, серин, аспарагин, глютамин, валин, фенилаланин, гистидин и цитруллин. В то же время концетрация других аминокислот, таких как таурин, глицин, цистеин, глютаминовая кислота, лизин остается нормальной или умерено повышена.

При синдроме Hartnup отмечается нарушение всасывания в кишечнике и в проксимальных почечных канальцах триптофана, а также уменьшение превращения триптофана в никотинамид. Последствием этих нарушений является, с одной стороны, аминоацидурия, а с другой стороны - выработка в большом количестве индикана, который выделяется с мочой.

Почечный солевой диабет (псевдогипоальдостеронизм) – это одна из тубулопатий с аутосомно-рецессивной передачей. Характеризуется потерями с мочой солей в условиях их нормального поступления в организм, вследствие нечувствительности канальцев к действию альдостерона. Отсутствие чувствительности эпителия канальца к альдостерону при почечном солевом диабете указывает на локализацию процесса либо на уровне рецептора канальца, либо на уровне передачи информации от альдостеронового рецептора к эффектору. Как следствие устанавливается гипонатриемия, гипохлоремия и гипокальциемия, рвота, анорексия, отставание в физическом развитии, бледность кожных покровов, адинамия, лихорадка.

Синдром Bartter (врождённая хроническая гипокалиемия) – это наследственная патология с рецессивной передачей. Болезнь проявляется гипертрофией юкстагломеруллярного аппарата и гипокалиемией, гипернатриемией, алкалозом. Главным патогенетическим звеном является уменьшение объёма внеклеточной жидкости (из-за осмотического диуреза, вызванного ионами Na, которые не абсорбируются), гиперренинемия при нормальном артериальном давлении (из-за выработки простагландина Е), увеличение секреции альдостерона и гипокалиемический алкалоз.

Тенденция к выведению натрия проявляется уменьшением внеклеточного объёма, что активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, с вторичным гиперальдостеронизмом и с реабсорбцией ионов натрия в обмен на ионы К, гипокалиемией.

Синдром Lowe (окулоцеребральный синдром) является врождённой патологией с рецессивной передачей. Ряд внепочечных проявлений (отставание в физическом развитии, остеопороз, умственная отсталость, мышечный гипотонус, сухожильная арефлексия, катаракта, глаукома и нистагм) сопровождаются проявлениями проксимальных тубулопатий (протеинурия, гипераминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия), а также дистальными дисфункциями (массивное выведение неаминированных органических кислот, уменьшение способности концентрировать мочу , гиперхлоремическим и гиперкальциурическим ацидозом с уменьшением способности реабсорбировать бикарбонаты ). Гистологически определяются атрофия канальцев, очаговый интерстициальный фиброз и гиалинизация клубочков.

Нарушение механизмов разведения и концентрации мочи

Разведение и концентрация мочи представляют собой два процесса, с помощью которых осуществляется либо задержка электролитов (процесс разведения), либо реабсорбция воды (процесс концентрации). Задержка электролитов в процессе разведения сопровождается выведением избытка воды с небольшим количеством электролитов. Реабсорбция воды при концентрации мочи сопровождается выведением избытка электролитов с небольшим количеством воды.

Механизмы разведения и концентрации мочи обусловлены разностью осмолярности интерстиция почек, которая прогрессивно растет в корково-мозговом направлении. Так, в корковом слое она равна 300 мосм/л, а в мозговом и сосочковом – 1200-1400 мосм/л. Поддержание этого градиента возможно бдагодаря следующим особенностям:

- непроницаемость для воды и для ионов натрия восходящего сегмента петли Генле;

- зависимость чувствительности эпителия дистальных канальцев к антидиуретическому гормону;

- зависимость дистальной реабсорбции ионов натрия от альдостерона;

- диффузии мочевины из собирательной трубочки в интерстиций.

Механизмы, обеспечивающие процессы разведения и концентрации мочи, зависят от различной активности сегментов мочевыводящего канальца, от особенностей кровоснабжения канальцев и интерстициальной ткани. Все эти структуры образуют морфофункциональную единицу. Функции этой единицы могут быть нарушены гипосекрецией антидиуретического гормона (несахарный диабет), при полидипсии с чрезмерным потреблением воды, при прямом повреждении канальцев, при хронических заболеваниях почек (хронический пиелонефрит, обструктивные уропатии, хроничесикий интерстициальный нефрит).

Осмолярность конечной мочи варьирует – нормальная почка выделяет мочу с плотностью около 1005-1035 г/см³, что назывется нормостенурией.

Гипостенурия (водный диурез) – это нарушение механизма разведения и концентрации мочи, характеризующийся выделением мочи с меньшей осмолярностью, чем осмолярность плазмы. Встречается при гипергидратации организма, несахарном диабете, в компенсированной стадии хронической почечной недостаточности и сопровождается полиурией. Гипостенурическая полиурия может быть следствием повреждений дистальных извитых канальцев, с неспособностью концентрировать гипотоническую мочу восходящего сегмента петли Генле. Гипотоническая моча проходит по пораженным собирательным трубочкам, и выделяется неконцентрированной. Гипостенурия также появляется благодаря ареактивности эпителия канальцев к действию антидиуретического гормона.

Изостенурия - это нарушение механизма разведения и концентрации мочи, характеризующееся выделением мочи с осмолярностью, равной осмолярности депротеинизированной плазмы крови. Это нарушение появляется на фоне диффузных повреждений эпителия почечных канальцев, собирательных трубочек, повреждений на уровне петли Генле. В этом случае не происходит диффузия ионов натрия в интерстиций и разведение (гипотонизация мочи) в восходящей ветви петли Генле, поэтому невозможна и гипертонизация интерстиция

Гиперстенурия характеризуется выделением мочи осмолярностью свыше 1035 г/см³ и встречается при дегидратациях, при сахарном диабете и др. Это нарушение характеризует, как правило, олигурию.

Нефротический синдром

Нефротический синдром представляет собой комплекс симптомов, характерных для нарушениий функций почек - протеинурия, гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперлипидемия и отёки. Нефротический синдром может развиться первично, в случае липоидного нефроза, при мембранозном и мембранозо-пролиферативном гломерулонефрите. У детей обнаруживается врождённый нефротический синдром. Вторичный нефротический синдром развивается в случае хронического гломерулонефрита, амилоидоза, при нефропатии беременных, при сывороточной болезни, ревматоидном артрите, при интоксикациях солями тяжёлых металлов и др.

В основе нефротического синдрома любой этиологии лежит повреждение иммунными комплексами подоцитов и базальной мембраны клубочков, а также отложение амилоида и гиалиново-фиброзных масс с увеличением проницаемости гломерулярного фильтра для белков плазмы. При липоидном нефрозе механизм повышения проницаемости почечного фильтра заключается в потере сиалопротеинов фильтрующей мембраны, которые поддерживают электростатический барьер и препятствует фильтрации молекул полианионовых белков. Через гиперпроницаемый гломерулярный фильтр в первичную мочу фильтруются альбумины (до 15-20 г за 24 часа), что обусловливает гипопротеинемию (гипоальбуминемию). Концентрация плазматических белков уменьшается до 30-20 г/л. Гипоальбуминемия, в свою очередь, уменьшает онкотическое давление плазмы и способствует переходу жидкости в интерстициальное пространство. Гиповолемия вызывает возбуждение волюмрецепторов с выработкой альдостерона. Гипернатриемия возбуждает осморецепторы с выделением антидиуретического гормона и задержкой воды в организме.

При нефротическом синдроме, в крови, параллельно с гипоальбуминемией, увеличивается содержание альфа2- и бета-глобулинов, развивается гиперлипидемия липопротеинами низкой и очень низкой плотности, а также увеличивается уровень холестерина и фосфолипидов. Основными патогенетическими факторами, которые способствуют установлению гиперлипидемии, считаются уменьшение активности липопротеиновой липазы и усиление липопротеинсинтетической функции печени. Липопротеины частично фильтруются в первичную мочу, появляется липидурия, а накопление белков и липидов в первичной моче ведёт к дистрофии эпителия канальцев.

В результате увеличения проницаемости гломерулярного фильтра, с вторичной мочой выделяются и такие белковые вещества, как трансферрин, IgG, антитромбин III, фaкторы свертывания крови IX, XI, XII. В результате потери антитромбина III у больных с нефротическим синдромом возможно развитие тромбоэмболии, уменьшается иммунологическая резистентность, развиваются железодефицитные анемии, гиповитаминозы D и С, гипокальциемия.

Описанный комплекс симптомов больше относится к клинической картине первичного нефротического синдрома. В случае вторичного нефротического синдрома присутствуют и специфические симптомы заболевания, на основе которых развился этот синдром.