К занятию. 4.1. Задание для подготовки к занятию.

4.1. Задание для подготовки к занятию.

Задание 1. Изучить учебный материал по теме занятия, приведённый в данных методических указаниях и в рекомендуемой литературе.

Учебный материал

При прессовании многокомпонентной порошкообразной смеси в результате различной плотности веществ и вибрации таблеточного пресса происходит ее расслоение, что приводит к нарушению однородности дозирования лекарственных веществ в таблетках. С целью решения этой проблемы используют технологический приём – предварительное гранулирование таблетируемого материала.

Гранулирование – это направленное укрупнение частиц, т.е. процесс превращения порошкообразного материала в гранулы (зёрна) определённой величины. Кроме выравнивания плотности таблетируемой смеси в результате гранулирования происходит улучшение ее сыпучести. Гранулы имеют значительно меньшую суммарную поверхность, чем частицы компонентов смеси, что обеспечивает уменьшение их трения как между собой, так и со стенками загрузочной воронки таблеточной машины.

Для получения гранул применяют сухое и влажное гранулирование.

Метод сухого гранулирования (брикетирование) используют для влаго-, и термолабильных лекарственных веществ. Основными этапами этого метода гранулирования являются:

- прессование при небольшом давлении брикетов размером 25-50 мм;

- измельчение брикетов до размеров гранул;

- фракционирование гранул с помощью сит.

Наиболее распространённым промышленным методом является влажное гранулирование, которое осуществляется:

- протиранием увлажнённой массы через перфорированную поверхность или

- структурным гранулированием.

В основе этих вариантов влажного гранулирования заложено воздействие увлажнителя или раствора связывающего вещества на порошкообразный материал.

Подготовка материала к таблетированию с использованием гранулирования путём протирания увлажнённой массы через перфорированную поверхность состоит из следующих операций:

1) измельчение и смешивание лекарственных и вспомогательных веществ;

2) увлажнение смеси раствором связывающих веществ;

3) протирание полученной массы через перфорированную поверхность (сито);

4) сушка гранул;

5) вторичное (сухое) гранулирование.

Оптимальное количество связывающего раствора определяется экспериментально и указывается в регламенте. Для предварительной оценки увлажнённости обрабатываемой массы применяют органолептическую пробу – путём сжатия части массы между пальцами, при этом должен образовываться комок, не прилипающий к пальцам.

Увлажнённая масса гранулируется на специальных машинах – грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями через перфорированный цилиндр или сетку. Диаметр отверстий определяет размер получаемых гранул и, в основном, составляет 2,5-4,0 мм.

Полученный гранулят сушат до оптимального значения остаточной влажности, которое устанавливают экспериментально и указывают в регламенте. Для большинства таблетируемых масс значение остаточной влажности составляет от 1,5 до 3%, но для каждой массы есть своё оптимальное значение (для гранулята угля активированного - 18%). Если значение остаточной влажности меньше оптимального, то таблетки получаются с недостаточной механической прочностью; если больше – таблетки будут налипать к пресс-инструменту, в результате на их поверхности образуются сколы.

В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного гранулометрического состава высушенные гранулы повторно протирают через сито, но с меньшим диаметром отверстий (обычно 1 - 1,5 мм). При недостаточной сыпучести полученных гранул их подвергают обкатыванию до сферической формы в специальных машинах – мармеризерах (сферонизация гранул). Затем гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества и передают на стадию таблетирования.

Структурное гранулирование представляет характерное воздействие на увлажнённый материал, приводящее к образованию округлых, однородных гранул. Структурное гранулирование проводят:

а) в дражировочном котле;

б) распылительным высушиванием;

в) в псевдоожиженном слое.

При гранулировании в дражировочном котле смесь порошкообразных веществ загружают в котёл и при его вращении со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы веществ слипаются и высушиваются при подаче тёплого воздуха, в результате трения гранулы приобретают приблизительно одинаковую форму.

При гранулировании распылительным высушиванием суспензию ингредиентов подают под давлением через форсунку в камеру распылительной сушилки.. Распылённые частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и всего за несколько секунд образуют сферические гранулы.

Гранулирование в псевдоожиженном (псевдокипящем) слое заключается в смешении порошкообразных веществ во взвешенном слое с последующим обрызгиванием связывающим раствором при продолжающемся перемешивании. Образование гранул происходит при контакте отдельных частиц с каплями раствора, после чего подача раствора прекращается и гранулы сушат в токе тёплого воздуха. Отличительная особенность этого варианта гранулирования состоит в том, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят, постоянно находятся в движении. Основные стадии – смешивание компонентов, увлажнение смеси, образование гранул, сушка гранулята и его опудривание выполняются в одной машине. Для гранулирования в псевдоожиженном слое на производстве используют установки СГ-30, СГ-60.

Необходимые вспомогательные вещества (наполнители, разрыхлители и др.) смешивают с лекарственными перед гранулированием ,а антифрикционные,в основном на стадии опудривания.

Опудривание гранулята проводится путём свободного нанесения на поверхность гранул тонкоизмельчённых антифрикционных веществ на ленточных опудривателях, в емкостях при смешении и в установках псевдоожиженного слоя.

Изготовленный гранулят оценивают по гранулометрическому (фракционному) составу, остаточной влажности и передают на стадию таблетирования.

Таблетирование – процесс получения таблеток из сыпучих порошкообразных или гранулированных масс под действием давления, который состоит из следующих последовательных операций:

- дозирование;

- прессование;

- выталкивание таблетки и сбрасывание её со столешницы.

Качество изготовленных таблеток оценивают в соответствии с требованиями НД.

Номенклатура таблеток, изготавливаемых с использованием предварительного гранулирования, составляет более 600 наименований, в том числе это и таблетки, составы и технология которых разработаны в ПятГФА – «Глицирам» (И.А. Муравьёв, А.В. Кузнецов), «Бромкамфора рацемическая», «Амиксин» , «Анаприлин» (А.В. Кузнецов), «Гипурсол» (Э.Т. Оганесян, А.В. Кузнецов) и др.

Литература

1. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1968. – 1078 с.

2. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1990. –

Вып. 2.- С. 154-160.

3. Муравьёв, И.А. Технология лекарств: в 2-х т/ И.А. Муравьёв.- М.: Медицина, 1980. - Т. 1.- С. 334-385

4. Технология лекарственных форм. / Под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – Т. 2, с. 134-221.

5. Фармацевтическая технология. / Под ред. В.И. Погорелова. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2002, с. 466-479.

6. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм. / Под ред. А.И. Тенцовой. – М.: Медицина, 1986, с. 12-54

7.Кузнецов, А.В. Связывающие вспомогательные вещества в производстве таблеток: методические рекомендации для студентов и аспирантов/ А.В. Кузнецов. – Пятигорская ГФА, 2006.- 24с.

8. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. – М.: Медицина, 1980. – 116 с.

9. Лекционный материал.

Задание 2. Приготовить таблетки с использованием влажного гранулирования по предлагаемым прописям.

Задание 2.1. Приготовить таблетки папаверина гидрохлорида по 0,02 в количестве 30 штук.

Задание 2.1.1. Оценить качество готовой продукции.

Задание 2.1.2. Составить материальный баланс и рассчитать расходный коэффициент.

Задание 2.1.3. Упаковать и оформить приготовленную лекарственную форму.

Задание 2.1.4. Оформить протокол производства таблеток.

Эталон оформления протокола на выполненную лабораторную работу

ПРОТОКОЛ

производства таблеток папаверина гидрохлорида по 0,02

ФИО студента ПЕТРОВА Л.Н.

Группа 401

Дата приготовления: начало 17.02.10, окончание 17.02.10.

1. Характеристика конечной продукции.

Таблетки папаверина гидрохлорида (Tabulettae Papaverini hydrochloridi) по 0,02 – белого цвета с цельными краями, поверхность гладкая, однородная. Содержание папаверина гидрохлорида в одной таблетке 0,018-0,022 г.

Состав на одну таблетку (г):

Папаверина гидрохлорида 0,0200

Сахара свекловичного 0,2000

Крахмала картофельного 0,0229

Талька 0,00759

Кальция стеарата 0,00253

Средняя масса 0,25300

Таблетки папаверина гидрохлорида оказывают спазмолитическое действие, расслабляя спастически сокращённые гладкие мышцы венечных артерий и умеренно увеличивающие объёмную скорость коронарного кровотока. Применяются в комплексной терапии хронической ишемической болезни сердца.

Выпускаются по 10 штук в целлофановой плёнке или контурно-безъяче-истой упаковке из бумаги с полиэтиленовым покрытием.

Хранят в сухом защищённом от света месте. Срок годности 5 лет.

Таблетки папаверина гидрохлорида по 0,02 должны отвечать требованиям ГФ Х, ст. 504.

2. Химическая схема производства.

Химические превращения в производстве таблеток папаверина гидрохлорида по 0,02 отсутствуют.

3. Технологическая схема производства.

Рис. 3.1. Технологическая схема производства таблеток

папаверина гидрохлорида по 0,02 с использованием влажной грануляции

Примечание: Кт, Кх, Км – соответственно технологический, химический и микробиологический контроль

ВР – стадии вспомогательных работ;

ТП – стадии основного технологического процесса;

УМО – стадии упаковки, маркировки и отгрузки готового продукта.

4. Аппаратурная схема производства таблеток (см. Занятие №2).

5. Характеристика исходного сырья, материалов, полупродуктов.

6. Изложение технологического процесса.

Расчёт загрузок на 30 таблеток:

Папаверина гидрохлорида 0,02×30=0,6 г

Сахара свекловичного 0,2×30=6,0 г

Крахмала (с пересчётом влажности на 2%) 0,0229×30=0,687 г

Талька 0,00759×30=0,2277 г

Кальция стеарата 0,00253×30=0,0759 г.

Стадия ВР 1. Подготовка сырья, полупродуктов, материалов.

Поступившие со склада папаверина гидрохлорид, сахар свекловичный, крахмал, тальк, кальция стеарат отвешивают на весах. При необходимости папаверина гидрохлорид, сахар свекловичный, кальция стеарат измельчают в шаровой мельнице или дезинтеграторе. Затем порошки просеивают на вибросите, контроль качества просева осуществляется технологом визуально.

Для увлажнения таблетируемой массы готовят 5% раствор крахмала с учётом расхода 13-16 г крахмального клейстера на 100 г смеси. Приготовление раствора проводят в реакторе с паровой рубашкой.

Стадия ТП 2. Подготовка массы для таблетирования.

В смеситель помещают папаверина гидрохлорид, сахар свекловичный, крахмал (с учётом использованного для приготовления связывающего раствора) и перемешивают в течение 10-12 минут, периодически меняя направление движения лопастей. Массу порошков увлажняют 5% раствором крахмала при постоянном вращении лопастей для равномерного смешивания. Приготовленную увлажнённую массу порошков гранулируют в грануляторе с размером отверстий 2 мм. Влажные гранулы рассыпают на полки сушильного шкафа толщиной слоя 2,0-2,5 см и сушат при температуре 50°С до остаточной влажности 2,0-2,5%. Сухие гранулы подвергают вторичному гранулированию в грануляторе с фибровыми лопастями с диаметром отверстий 1,5 мм. Затем гранулы отсеивают от пыли и опудривают смесью крахмала, талька и кальция стеарата.

Стадия ТП 3. Получение таблеток.

Таблетирование гранулята проводят на таблеточном прессе РТМ-12. Таблетки передают в приёмник. Качество таблеток во время таблетирования контролируется оператором. Бракованные таблетки (с внешними изъянами) собирают в ёмкость и передают на размол. Таблетки, соответствующие требованиям НД, обеспыливают на специальной установке и передают на фасовку и упаковку.

Стадия УМО 4. Фасовка и упаковка таблеток.

Расфасовку таблеток в конвалюты по 10 штук осуществляют на упаковочной машине АУТ. На упаковку наносят название таблеток и производителя, номер серии, срок годности, дозировку. Конвалюты по 100 штук вручную фасуют в коробки. Коробки обандероливают. На каждую коробку наклеивают этикетку с наименованием продукции и товарный знак завода-изготовителя.

7. Материальный баланс по папаверина гидрохлориду.

1) 3)

2)

8. Переработка и обезвреживание отходов производства.

Перерабатываемых и обезвреживаемых отходов в производстве таблеток нет. Неиспользуемыми отходами является таблеточная пыль, образующаяся в процессе производства.

9. Контроль производства и управление технологическим процессом.

Весь ход технологического процесса контролируется постадийно и пооперационно.

Стадия ВР 1. Контролируется чистота просева, точность взвешивания ингредиентов. Проводится контроль воздуха на степень его загрязнённости пылью (и далее – на всех стадиях).

Стадия ТП 2. Контролируется однородность смешивания ингредиентов (химический анализ).

Стадия ТП 3. Контролируется внешний вид таблеток, их прочность, размер, средняя масса, распадаемость, растворимость, проводится определение количественного содержания веществ.

Стадия УМО 4. Контролируется качество упаковки.

10. Техника безопасности. Пожарная безопасность и производственная санитария.

Производство таблеток папаверина гидрохлорида связано со значительным образованием медикаментозной пыли. Поэтому на всех стадиях производства должны соблюдаться правила и нормы по технике безопасности. На участке получения таблеток должна работать приточно-вытяжная вентиляция. Все производственные и бытовые помещения должны ежедневно убираться и периодически подвергаться дезинфекции.

11. Охрана окружающей среды.

В производстве таблеток папаверина гидрохлорида имеются выбросы в окружающую среду: пылегазообразные, жидкие и твёрдые. С целью обеспечения охраны водных ресурсов и воздушного бассейна принимаются меры, предотвращающие попадание в окружающую среду указанных видов отходов.

12. Перечень производственных инструкций.

1. Общая инструкция по технике безопасности, пожарной безопасности и промсанитарии.

2. Инструкции по эксплуатации малогабаритного лабораторного оборудования.

3. Инструкция по эксплуатации таблеточного пресса.

Задание 2.2. Приготовить таблетки кальция глюконата по 0,5 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-319-99):

Кальция глюконата 0,500

Крахмала картофельного 0,013

Талька 0,012

Кальция стеарата 0,005

Средняя масса 0,530

Описание технологического процесса. Рассчитанное количество субстанции кальция глюконата помещают в ступку, измельчают и добавляют небольшими порциями воду очищенную до получения однородной влажной массы, которая, не прилипая к пальцам, сминается в комок (около 10% от общей массы). Увлажненную массу протирают через перфорированную пластину с отверстиями 2-3 мм, гранулят сушат при температуре 50°С до значения остаточной влажности 2-2,5%. После повторного гранулирования через пластину с диаметром отверстий 1-1,5 мм гранулы опудривают смесью талька, крахмала и кальция стеарата. Опудренный гранулят прессуют на таблеточной машине, предварительно отрегулированной на получение таблеток массой 0,53 г.

Задание 2.3. Приготовить таблетки сульфадимезина по 0,5 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-3471-98):

Сульфадимезина 0,5000

Крахмала картофельного 0,0808

Талька 0,0120

Кальция cтeapaтa 0,0060

Желатина пищевого 0,0012

Средняя масса 0,6000

Описание технологического процесса. Приготовленную смесь сульфадимезина и крахмала (разрыхляющее вещество) увлажняют 2% раствором желатина (10% от общей массы); массу гранулируют через перфорированную пластину с диаметром отверстий 2-3 мм, гранулят сушат при температуре 50°C до остаточной влажности 2,5%, подвергают вторичному гранулированию, опудривают смесью талька и кальция стеарата, таблетируют.

Задание 2.4. Приготовить таблетки фурацилина по 0,1 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-2609-99):

Фурацилина 0,1000

Кальция стеарата 0,0019

Сахара 0,1981

Средняя масса 0,3000

Описание технологического процесса. Смесь фурацилина и сахара (с учётом расхода на приготовление сиропа – 15 г на 100 г смеси) увлажняют сахарным сиропом. Гранулируют, влажные гранулы сушат при температуре 40-45°С до остаточной влажности 0,5-0,9%. Затем проводят сухое гранулирование, опудривают кальция стеаратом и таблетируют.

Задание 2.5. Приготовить таблетки сульгина по 0,5 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-2967-99):

Сульгина 0,500

Крахмала картофельного 0,095

Кислоты стеариновой 0,005

Средняя масса 0,600

Описание технологического процесса. Сульгин смешивают с крахмалом (с учетом крахмала, использованного для связывающего раствора). Расчёт крахмала производят, исходя из того, что на 100 г увлажняемой смеси расходуется 13-16 г крахмального клейстера. Приготовленную смесь увлажняют 5% крахмальным клейстером, тщательно перемешивают и гранулируют. Гранулы сушат при температуре 40-55°С до остаточной влажности 1,5-2,0%. Подсушенные гранулы подвергают вторичному гранулированию, опудривают кислотой стеариновой и таблетируют.

Задание 2.6. Приготовить таблетки эуфиллина по 0,15 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-3571- 98):

Эуфиллина 0,1500

Крахмала картофельного 0,0484

Кальция стеарата 0,0016

Средняя масса 0,2000

Описание технологического процесса. В качестве увлажнителя для влажного гранулирования используют 2% крахмальный клейстер (расход – 20 г на 100 г смеси). Эуфиллин смешивают с рассчитанным количеством крахмала, смесь увлажняют крахмальным клейстером и гранулируют через перфорированную пластину с диаметром отверстий 2,5-3,0 мм. Полученную массу подсушивают при 45-50°С до значения остаточной влажности 1,5-2,0% и подвергают сухому гранулированию (диаметр отверстий – 1,0-1,5 мм). Гранулят опудривают кальция стеаратом и таблетируют.

Задание 2.7. Приготовить таблетки кальция лактата по 0,5 в количестве 20 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ГФ Х, ст. 125):

Кальция лактата 0,500

Крахмала картофельного 0,052

Натрия гидрокарбоната 0,030

Талька 0,018

Средняя масса 0,600

Описание технологического процесса. Кальция лактат, натрия гидрокарбонат, крахмал (с учётом расхода на приготовление крахмального клейстера – 20 г на 100 г смеси) помещают в ступку, смешивают и увлажняют 2,5% раствором крахмала, гранулируют через сито с диаметром отверстий 2 мм. Гранулы сушат при температуре 50°С до значения остаточной влажности 2%, подвергают сухому гранулированию, опудривают тальком, затем таблетируют.

Задание 2.8. Приготовить таблетки кислоты ацетилсалициловой по 0,5 в количестве 30 штук.

Состав на одну таблетку (г) (ФС 42-3254-95):

Кислоты ацетилсалициловой 0,50000

Кислоты лимонной 0,00017

Крахмала картофельного 0,08300

Талька 0,01683

Средняя масса 0,60000

Описание технологического процесса. Готовят смесь из кислоты ацетилсалициловой, кислоты лимонной и 2/3 рассчитанного количества подсушенного крахмала. Смесь таблетируют, получая брикеты диаметром 25 мм. Брикеты размалывают, выделяют фракцию гранул размером 1,5-2,0 мм, опудривают смесью крахмала с тальком и таблетируют.

ЗАНЯТИЕ №4

Тема: Покрытие таблеток оболочками. Тритурационные таблетки.

1. Значимость изучаемой темы

Покрытие оболочкой является путём дальнейшего совершенствования таблеток, как лекарственной формы, поскольку оно позволяет локализовать или пролонгировать действие лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие на слизистые, скрыть неприятные органолептические свойства лекарственных веществ, улучшить внешний вид и увеличить срок годности таблеток.

В общем объёме выпуска таблетки, покрытые оболочками различного типа, занимают 12-15%, однако, их доля в последнее время стала возрастать в связи с совершенствованием аппаратурного оформления покрытий, расширением номенклатуры вспомогательных веществ, улучшающих и ускоряющих процесс покрытия.

Знания и умения, полученные студентами по данной теме, будут использованы при последующем изучении курсов биофармации и фармацевтической химии при анализе твёрдых лекарственных форм.

2. Цель: уметь наносить покрытия на таблетки и изготавливать таблетки методом формования

2.1. Целевые задачи:

Знать:

- назначение покрытия таблеток оболочками различного типа;

- методы нанесения покрытий на таблетки, их аппаратурное оформление;

- номенклатуру и классификацию вспомогательных веществ, используемых для нанесения покрытий;

- требования нормативной документации к качеству таблеток покрытых оболочкой;

- методы оценки качества таблеток покрытых оболочкой;

- технологическую схему изготовления тритурационных таблеток;

- методы оценки качества тритурационных таблеток.

Уметь:

- проводить выбор оптимального вида покрытия в зависимости от свойств таблетируемых лекарственных веществ;

- осуществлять выбор пресс-инструмента для изготовления таблеток-
-ядер;

- проводить расчёты загрузки вспомогательных компонентов для покрытия таблеток-ядер

- наносить на таблетки дражированные, плёночные и прессованные оболочки;

- осуществлять постадийный контроль технологического процесса;

- составлять материальный баланс, оценивать качество таблеток покрытых оболочкой;

- готовить и оценивать качество тритурационных таблеток.

Вопросы, отражающие содержание занятия

3.1. Основные цели покрытия таблеток оболочками, классификация покрытий.

3.2. Покрытия, наносимые методом дражирования: аппаратурное оформление и последовательность операций.

3.3. Какие вспомогательные вещества используют в технологии дражированного покрытия?

3.4. Плёночные покрытия: вспомогательные вещества, методы нанесения и их аппаратурное оформление.

3.5. Каково назначение вспомогательных веществ, используемых для нанесения на таблетки плёночного покрытия?

3.6. Технология нанесения прессованных покрытий.

3.7. Какие таблеточные машины используют для нанесения прессованных покрытий?

3.8. Сравнительная характеристика видов покрытий.

3.9. Номенклатура таблеток с покрытиями.

3.10. Тритурационные таблетки, их назначение и номенклатура.

3.11. Технологическая схема изготовления тритурационных таблеток.

3.12. Каковы особенности оценки качества тритурационных таблеток и таблеток покрытых оболочками?