Субпопуляции Т-лимфоцитов и их функции

Различают следующие основные субпопуляции Т-лимфоцитов: CD4⁺ Т-хелперы, CD4⁺ регуляторные Т-лимфоциты и CD8⁺ цитотоксические Т-лимфоциты.

CD4⁺Т-хелперы

Основным маркером субпопуляции Т-хелперов является дифференцировочный антиген CD4. Наивные CD4⁺ Т-лимфоциты, мигрирующие из тимуса, составляют субпопуляцию так называемых нулевых хелперов – Тх0 клеток. Эти клетки в литературе называли ранее антигенреактивными клетками, или Т-индукторами.

Именно Тх0 подвергаются примированию при первичном распознавании антигенов. Из этих клеток в зависимости от ситуации образуются зрелые эффекторные Тх1 и/или Тх2, непосредственно участвующие в осуществлении адаптивного иммунного ответа против антигенов, вызвавших их дифференцировку.

Тх0, Тх1 и Тх2 не отличаются по основному набору фенотипических маркеров: все они содержат на своей поверхности белки CD2, CD3, ТКР и маркер хелперной субпопуляции CD4 (в последнее время, однако, показано, что значительная часть Тх2, в отличие от Тх1, экспрессируют также антиген CD30). Однако лимфоциты, принадлежащие к разным хелперным субпопуляциям, синтезируют разные наборы цитокинов и поэтому участвуют в развитии различных типов адаптивного иммунного ответа.

Тх0 на стадии примирования активируются и выделяют ИЛ-2 и небольшое количество ИЛ-4. ИЛ-2 вызывает аутокринную стимуляцию размножения Тх0 данного клона. В зависимости от целого ряда факторов индуцируется дифференцировка Тх0 в Тх1 или в Тх2. Факторы, определяющие направление этой дифференцировки, пока недостаточно изучены.

Показано, однако, что формирование того или иного типа хелперов зависит от природы антигена (бактерии, вирусы, чужеродные белки и т.п.), что, в свою очередь, во многом определяет характер активации АПК через рецепторы врожденного иммунитета и набор синтезируемых ими цитокинов; от физико-химических характеристик антигена (дисперсность, растворимость и др.); от концентрации, способа попадания в организм, дозы антигена, а также от генетически детерминированной отвечаемости организма на этот антиген.

Важную роль играет микроокружение: поверхностные молекулы клеток стромы органа и гуморальные факторы, синтезируемые этими клетками.

Так, микроокружение лимфатических узлов в большей мере способствует образованию Тх1, а микроокружение слизистых оболочек (кишечник, дыхательные пути) – дифференцировке Тх2.

Показано также, что очень важную роль в выборе направления дифференцировки играют тип и особенности функционирования АПК, в первую очередь из-за спектра синтезируемых ими цитокинов (рис. 30).

Активированные через Толл-подобные рецепторы МФ и ДК, презентирующие антиген, начинают синтезировать ИЛ-1 и ИЛ-12. Некоторые инфекционные агенты, особенно внутриклеточные бактерии и вирусы, индуцируют в макрофагах и дендритных клетках лимфоузлов синтез значительных количеств ИЛ-12. ИЛ-12 вызывает активацию натуральных киллеров (NK-клеток), которые выделяют IFN-γ. Под влиянием ИЛ-12 и IFN-γ Тх0 активируются и дифференцируются в Тх1. В то же время ИЛ-12 не только стимулирует образование Тх1, но и тормозит образование Тх2.IFN- γ, синтезируемый NK-клетками, также тормозит образование Тх2.

Рисунок 30. Антигензависимая дифференцировка Т-хелперов

 

Т-хелперы-2 (Тх2)образуются преимущественно в микроокружении слизистых оболочек из примированных Тх0, этому способствует представление антигена ДК ивыделение ими в результате стимуляции через определенные Толл-подобные рецепторы ИЛ-6.

Главным цитокином, который стимулирует образование Тх2, является ИЛ-4. Небольшие количества ИЛ-4 синтезируют Тх0. Источником ИЛ-4 могут также быть базофилы и тучные клетки слизистых. Способствуя образованию Тх2, ИЛ-4 одновременно тормозит дифференцировку Тх1.

Показано также, что образованию Тх2 способствует присутствие трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который образуется клетками эпителия слизистых оболочек. Для активации Тх2 также необходимо стимулирующее воздействие ИЛ-1 и ИЛ-6.

Тх1 и Тх2 синтезируют определенные наборы цитокинов, спектр которых отчасти перекрывается, однако некоторые цитокины характерны только для той или иной субпопуляции (Рис. 3).

Тх1 продолжают синтезировать ИЛ-2 и начинают синтезIFN-γ, ИЛ-3 и ИЛ-8, стимулирующего хемотаксис. Эти клетки синтезируют также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), опухоленекротические факторы α- и β- (TNF-α и TNF-β), фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов (ФУМ), макрофагвооружающий фактор (MAF), а также факторы, стимулирующие пролиферацию клеток соединительной ткани и продукцию коллагена фибробластами. Эти лимфокины способствуют прежде всего развитию клеточного типа адаптивного иммунного ответа.

Тх2, в отличие от Тх1, не синтезируют ИЛ-2 и IFN-γ, зато они синтезируют в больших количествах ИЛ-4. Тх2 синтезируют также ИЛ-3, ИЛ-5, 8, 10, 13 и ГМ-КСФ. Таким образом, ИЛ-3,8 и ГМ-КСФ являются общими цитокинами для Тх1 и Тх2.