Нейрофармакологические механизмы сознания

В результате исследований ЦНС обнаружено такое множество химических агентов, что это вызывает определенное удивление. Эти агенты частично или в значительной степени соответствуют критериям нейромедиаторов. Некоторые из этих биохимических веществ, бесспорно, воздействуют на пути, от которых зависят поведенческие реакции, соответствующие наличию состояние бодрствования и его отсутствию. Однако понимание механизма такого воздействия для большинства этих веществ остается слиш­ком фрагментарным, чтобы его можно было бы здесь обсуждать. Некоторые соображения позволяют объяснить эти ограничения. Результаты анатомических исследований клеточной природы ней­ромедиаторов и распределения их центральных путей значительно опережают таковые в числе и определенности в эксперименталь­ных работах, в которых выясняется их функциональное значение. Мало известно о механизме взаимодействия фармакологических субсистем, хотя такое взаимодействие суммирует и усложняет видимый эффект стимуляции «специфических» систем. И наконец, по-видимому, аналогичные фармакологические системы могут иногда вызвать разный эффект у различных животных. Поэтому результаты экспериментов на животных должны очень осторожно применяться к человеку.

С учетом представленных выше ограничений можно считать, что в качестве возможных медиаторов механизмов бодрствования, познавательной деятельности, ступора и комы наибольшего вни­мания заслуживают центральные ацетилхолинергические и моно-аминергические системы.

Роль холинергических механизмов в пробуждении обсуждается с 1950-х голов [62, 131]. Такие холинергические лекарственные препараты, как физостигмин, проникающие через гематоэнцефа-лический барьер, приводят к возникновению поведенческой реак­ции пробуждения и активации ЭЭГ при различных видах комы у человека и животных. Так как холинергические нейроны располо­жены на различных уровнях коры, диэнцефальной области и ство­ла мозга, некоторые из этих фармакологических эффектов могут характеризовать скорее прямое раздражение коры, чем активацию ВРАС. Однако результаты гистохимических исследований ацетил-холинэстеразы позволили получить более убедительные доказа­тельства наличия холинергических механизмов пробуждения в стволе мозга и базальных ганглиях. В соответствии с данными, полученными Shute, Lewis, холинергические волокна идут от ре­тикулярной формации среднего мозга в составе восходящих путей дорсальных отделов покрышки к тектальной области, претекталь-ному полю, коленчатым телам и таламусу [259]. Эта система полу­чает афферентные волокна от различных зон, в том числе от locus coeruleus. Эти же исследователи установили, что восходящие хо­линергические пути в вентральных отделах покрышки идут от компактной части черной субстанции и соседней безымянной суб-

станции и, по-видимому, осуществляют холинергические связи между ретикулярной формацией и неокортикальными полями. Первоначально последний вывод не был достаточно убедительным, так как гистохимическое выявление ацетилхолинэстеразы иногда маркирует нехолиноцептивные клеточные мембраны, выявляя не­существующие специфические связи. Однако недавно Johnson с соавт. сообщили о результатах своих экспериментов на крысах, в которых нейронспецифичные разрушения в базальных отделах ядра Мейнерта приводили к уменьшению на 50—60% холинергической маркировки в лобных и дорсолатеральных отделах темен­ной коры [127]. По крайней мере при одностороннем поражении убедительных признаков изменений поведения у животных не вы­являлось. Об относительном распределении и функциональном зна­чении никотиновой в противовес мускариновой холинергической системе мозга имеется мало сведений. В соответствии с данными, полученными Kawamura, Domino, вызванная никотином у здоро­вых животных корковая активация исчезает после повреждения ретикулярной формации среднего мозга [136]. Эти результаты сви­детельствуют о том, что ретикулярные холинергические синапсы функционируют опосредованно через никотиновые рецепторные пути. Кроме того, агонисты холинергической системы, оказываю­щие центральное воздействие, прерывают рекрутирующую реак­цию в коре, так же как физиологическая стимуляция ретикуляр­ной формации ствола мозга [67].

Центральная моноаминергическая система, особенно ее серото-нин (5-гидрокситрпптамин)- и норадреналинергические части включают существенные компоненты ретикулярной формации ствола мозга. Обе эти Нейрофармакологические системы имеют об­ширные коллатерали, дают широко распространенные проекции и нннервируют большую часть переднего мозга. Эти анатомические особенности прекрасно соответствуют задаче обеспечения модули­рующих или регулирующих влияний на рецептивные поля, что дало различным исследователям стимул искать доказательства этих особенностей в различных поведенческих реакциях, включая пробуждение и сон [185, 186]. Наиболее стройную теорию, позво­ляющую объяснить значение моноаминергических систем для про­буждения, сна и комы, предложил Jouvet [131]. Основываясь на результатах собственных экспериментов, он сделал вывод о том, что медленный сон связан с освобождением серотонина в цент­ральных синапсах нейронов, расположенных в ростральной части системы шва ствола мозга. Этот ядерный комплекс распростра­няется вдоль средней линии от среднего мозга спереди до средних отделов моста сзади. В то же время тонические поведенческие, или корковые реакции пробуждения он рассматривает как результат восходящих влияний норадренергических нейронов, расположен­ных в передних отделах locus coeruleus. На двигательные прояв­ления реакции пробуждения, по мнению Jouvet, может оказать влияние допаминергическая система, которая проецируется от черной субстанции к другим ядрам экстрапирамидной системы.

Если это так, то нарушение проводимости в последней могло бы вызвать такое же угнетение двигательной активности, как при коме.

Требуются дальнейшие исследования для того, чтобы выяс­нить, в какой степени проведенный Jouvet анализ эксперименталь­ных данных применим к наблюдаемым у человека реакциям про­буждения и бессознательным состояниям. Эксперименты на жи­вотных с химическим подавлением серотонинергических нейронов с помощью 5,6-дигндрокситриптамина не выявили какого-либо влияния такого вмешательства на медленный сон, реакцию про­буждения и бодрствование. Аналогично этому в экспериментах на животных, в которых производилась фармакологическая или фи­зическая блокада locus coeruleus, также не было выявлено какого-либо влияния на реакцию пробуждения. Эти, по-видимому, проти­воречивые результаты трудно согласовать с точкой зрения о веду­щей роли моноаминов в регуляции сна и бодрствования.

Имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о том, что естественно возникающим тормозным медиатором цент­рального действия, широко распространенным в мозге, является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) [115]. Было показано, что ГАМК освобождается из коры при ее торможении, и в то же время освобождение этого медиатора в коре уменьшается в период бодр­ствования, вызванного стимуляцией ретикулярной формацией моз­гового ствола. Кроме этих фрагментарных данных, в настоящее время нет убедительных фактов, свидетельствующих о том, что из­бирательная блокада или активация системы ГАМК может при­вести к развитию коматозного состояния пли пробуждению.

Соотношение между сном и комой

Кома и медленный сон имеют много общих поведенческих и электроэнцефалографических характеристик. При этих состояниях отсутствует осознанное взаимодействие с окружающей средой, дру­гие поведенческие реакции при этих состояниях часто также ана­логичны. Исключением могут быть выраженные метаболические нарушения или повреждения в двигательной системе. ЭЭГ может характеризоваться медленными частотами (1—5 колебаний в 1 с как во время сна, так и при коме), а многие повреждения и забо­левания, приводящие к развитию комы в позднем периоде, харак­теризуются сонливостью при меньшей выраженности процесса и на более ранних стадиях. Врачи предшествующих поколений не видели разницы между сном и комой, и даже несколько лет назад у физиологов было широко распространено мнение о том, что сон и кома обусловлены снижением интенсивности нормальных тони­ческих импульсных влияний ретикулярной формации мозгового ствола на кору больших полушарий. Однако концепция аналогии процессов, лежащих в основе сна и комы, находится в противоре­чии с ранними наблюдениями Mangold с соавт. [173], установив­ших, что во время сна у человека скорость потребления мозгом

кислорода не меняется или возрастает, в то время как при коме она снижается [70]. Трудно согласовать прежнюю точку зрения с данными о четком соответствии изменений ЭЭГ и поведенческих реакций во время сна и только частичной выраженности такой взаимосвязи при патологических бессознательных состояниях. На­пример, при коме, обусловленной повреждением моста, для ЭЭГ более характерны нормальная частота ритмики, чем замедленная [301], а такие лекарственные препараты, как атропин, могут при­вести к замедлению ритмов ЭЭГ, не оказывая какого-либо влияния на поведенческую реакцию пробуждения [264].

Мнение о физиологической идентичности сна и комы постепен­но пересматривалось благодаря достижениям ряда лабораторий и особенно исследованием Moruzzi [188], Jouvet [131]. Ими было уста­новлено, что сон является активным физиологическим процессом с различными электроэнцефалографическими и поведенческими фазами, зависящими от функционального состояния определенных ядер мозгового ствола, расположенных рострально до задних отде­лов диэнцефальной области, а каудально — до верхних отделов продолговатого мозга. В настоящее время физиологический сон и патологическое затемнение сознания никто не считает аналогич­ными состояниями, и нерешенной проблемой является в большей мере выявление условий, при которых эти два состояния перекры­вают друг друга, и причин, по которым часто создается впечатле­ние о взаимном переходе одного состояния в другое у больных с нарушениями функций мозга.

Некоторые коматозные состояния, особенно метаболическая кома, напоминают глубокий сон в своих ранних стадиях. При глу­боком сне, как и при коме, возникшей в результате патологическо­го процесса, даже интенсивные стимулы могут не вызывать про­буждения. Тонус мышц низок, объем дыхания, температура тела и артериальное давление также падают ниже уровня, характерно­го для условий бодрствования, замедляется ритмика на ЭЭГ. Кро­ме того, почти у всех больных, находящихся в коматозном состоя­нии, со временем уровень бодрствования до определенной степени повышается. Исключением являются больные с повреждением зад-недорсальных отделов гипоталамуса и соседней области среднего мозга, так как эти больные могут оставаться неопределенно долго в более или менее постоянном сноподобном состоянии. В зависи­мости от причины комы и сопутствующих структурных поврежде­ний мозга может наступить пробуждение через несколько часов, дней и даже педель после возникновения сноподобной комы. Ско­рость восстановления сознания зависит от интегративной деятель­ности верхних отделов ствола и гипоталамуса, причем сохранность иди разрушение структур переднего мозга на этот процесс не ока­зывает никакого влияния. Характерной особенностью состояния больных, находящихся в хроническом вегетативном состоянии, яв­ляется циклическая смена сна и бодрствования. При пробуждении таких больных поведенческая, а часто и электроэнцефалографическая характеристики их состояния раньше или позже начинает

соответствовать определенным фазам нормального сна. Неизвестно, однако, полностью ли соответствует норме продолжительность та­ких циклов смены сна и бодрствования.

Представленные выше соображения позволяют сделать два вы­вода об аналогии со сном большинства коматозных состояний. Один из них заключается в том, что бодрствование и сон можно отнести к примитивным вегетативным функциям, осуществление которых в форме общих поведенческих реакций требует не мно­гим более, чем сохранности определенных стволовых механизмов. Другой вывод заключается в том, что сноподобное состояние при коме отражает временное торможение механизма пробуждения, форму «шока» ретикулярной формации, аналогичного спинальному шоку, проявляющемуся торможением двигательной активности дистальных сегментов спиного мозга при остром повреждении верхнего спинального уровня.

Обсуждаемая проблема не может быть решена при помощи доказательств, основанных на сопоставлении пороков развития новорожденных с повреждениями нормально развитого мозга и нервной системы у взрослых больных. Однако младенцы с отсут­ствием полушарий головного мозга (анэнцефалы) и полной со­хранностью ствола мозга, включая ростральные отделы среднего мозга, характеризуются нормальными поведенческими признаками смены сна и бодрствования и примитивными эмоциональными ре­акциями [92, 93]. Эти наблюдения делают более убедительным заключение о том, что у человека все механизмы, необходимые для смены сна и бодрствования, расположены в стволе мозга, а боль­шинство коматозных состояний зависит скорее не от разрушения. а от остро возникшего торможения этих механизмов.