Химическое строение иммуноглобулинов

Одной из центральных проблем иммунохимии является установление связи между структурой иммуноглобулинов и их активностью, специфичностью и механизмом осуществления биологических функций в физиологических условиях.

В работах В. Портера и Д. Эдельмана в 60-70 годах была расшифрована полная химическая структура молекул антител, изучена роль всех основных фрагментов иммуноглобулинов, выяснена локализация и строение активного центра антител, а также изучены различия в химическом строении различных классов иммуноглобулинов. За эти работы Р. Портеру и Д. Эдельману в 1972 году была присуждена Нобелевская премия. Работы в этой области продолжали интенсивно развиваться, и к 1980 г., благодаря работам П. Берга, У. Гилберта, Ф. Сегнера, была выяснена структура генов, контролирующих синтез иммуноглобулинов. Это выдающееся достижение в области молекулярной биологии также было удостоено Нобелевской премии.

В настоящее время общеизвестно, что все антитела являются белками. Более того, это специфические белки, синтезирующиеся в ответ на антигены и специфически с ними реагирующие; они относятся к иммуноглобулинам. При электрофорезе они локализуются в глобулиновой фракции сыворотки крови. Иммуноглобулины представляют собой гликопротеины, которые могут находиться в организме в двух видах: в виде экспрессируемых на поверхности В-лимфоцитов мембраносвязанных антигенраспознающих рецепторов (ВКР), а также в виде растворимых молекул (секретируемых плазматическими клетками), находящихся в сыворотке, секреторных и тканевых жидкостях. Классы и подклассы иммуноглобулинов составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов.

У человека существует 5 основных классов иммуноглобулинов: M, G, E, A, D. Каждый из этих классов обладает характерным строением и играет определенную функциональную роль. Все они построены из упорядоченных агрегатов полипептидных цепей двух типов: одна из цепей называется "легкой", другая – "тяжелой", соответствующие общепринятые обозначения – H и L (от английских "heavy" и "light").

H и L цепи синтезируются раздельно, а сборка молекулы иммуноглобулина происходит в комплексе Гольджи. Во всех классах иммуноглобулинов легкие цепи имеют сходное строение. Различия между классами иммуноглобулинов обусловлены различиями в строении тяжелых цепей.

Домен - это участок цепи, который состоит из 110-120 аминокислот. Все домены обладают сходной структурой, которая стабилизируется за счет внутренней дисульфидной связи. N-концевые домены тяжелых и легких цепей называются вариабельными и обозначаются V_H и V_L, их аминокислотный состав различен для иммуноглобулинов разной антигенной специфичности. Полость активного центра находится между вариабельными участками тяжелой и легкой цепей (V_H и V_L-домены) и по форме точно соответствует определенной гаптенной группировке. В непосредственный контакт с антигеном вступают аминокислоты так называемой гипервариабельной области V-доменов.

Рисунок 21. Структура молекулы IgG

Остальные домены как легкой, так и тяжелой цепей имеют практически постоянный состав в пределах классов имуноглобулинов и называются С-доменами (от constant – постоянный). С-домен L-цепи обозначается C_L, С-домены H-цепи – СН₁, СН₂, и СН₃.

С помощью протеолитических ферментов молекула иммуноглобулина расщепляется на фрагменты: 2Fab и Fc. Фрагменты, содержащие активный центр, называются Fab-фрагментами (Fab₁, Fab₂). Fab – fragment antigen bindin – антигенсвязывающий фрагмент, в его состав входят домены: V_H, CH₁, V_L, C_L.

Фрагмент, содержащий постоянные домены обеих тяжелых цепей (2 СН₂, и 2СН₃), называется Fc-фрагментом. Между СН₁ и СН₂-доменами тяжелой цепи локализуется подвижный – "шарнирный" участок молекулы иммуноглобулина, чувствительный к протеолитическим ферментам (папаину, пепсину, трипсину), обеспечивающий подвижность антигенсвязывающего Fab-фрагмента. В результате связывания антигена, а также изменений рН и ионной силы среды Fab-фрагменты могут вращаться на 90⁰ относительно оси, проходящей через Fc-фрагмент.