Аутоиммунных заболеваний

Роль генетической предрасположенности в возникновении аутоиммунных заболеваний. Исследования на близнецах, как правило, показывают, что если у одного из близнецов возникает аутоиммунное заболевание, то у второго близнеца вероятность возникновения этого же заболевания выше, чем у остальных членов этой популяции. Эта вероятность составляет от 10 до 15% для большинства аутоиммунных заболеваний, что означает высокий уровень генетической предрасположенности, чего, однако, недостаточно для самостоятельной индукции аутоиммунного заболевания.

Несколько редких дефектов в одном гене могут привести к возникновении. аутоиммунных заболеваний у большого процента носителей таких генов. К ним относятся мутации в гене, кодирующем белок (рецептор) Fas или его сигнальные компоненты, а также мутации в генах, кодирующих белки-регуляторы транскрипции Aire и FoxP3. Fas играет важную роль в процессе делеции аутореактивных В-лимфоцитов, а также вовлечен в процесс делеции Т-лимфоцитов после повторной антигенной стимуляции. Aire индуцирует экспрессию в тимусе некоторых белков, которые обычно экспрессируются только в определённых эндокринных органах, и поэтому способствует формированию центральной толерантности Т-клеток к этим белкам эндокринных органов. FoxP3 необходим для развития Трег. лимфоцитов. Таким образом, изучение дефектов в единичных генах, приводящих к возникновению аутоиммунных забоеваний, является высокоинформативным для понимания механизмов иммунологической толерантности.

У больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом – редкой наследственной формой аутоиммунного заболевания – была обнаружена мутация в гене, контролирующем Fas. У этих больных тяжелое аутоиммунное заболевание поражает многие органы.

Человеческое мультиорганное заболевание, известное как аутоиммунная полиэндокринопатия – кандидозы – эктодермальная дистрофия (APECED), изучалось в течение нескольких лет, и было установлено, что оно обусловлено единичным аутосомным локусом и наследуется по рецессивному типу. Это единственное известное аутоиммунное заболевание человека, которое наследуется по менделевскому типу, оно дает генетикам отличную возможность расшифровать генетический компонент аутоиммунитета. Виновный ген APECED недавно был установлен двумя независимыми группами исследователей. Ген APECED кодирует белок, обозначаемый Aire, экспрессируемый в первую очередь в тимусе, поджелудочной железе и надпочечниках. Aire, видимо, регулирует презентацию аутоантигенов периферических тканей на тимических медуллярных эпителиальных клетках, что указывает на связь этого белка с формированием центральной толерантности.

Другое аутоиммунное заболевание человека – иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанный синдром (IPEX) позволило лучше понять явление толерантности. IPEX – смертельное заболевание человека, оно имеет большое сходство с заболеванием мышей, несущих мутацию scurty. Генетический анализ больных IPEX и мышей scurty привел к открытию, что в обоих случаях патология обусловлена мутациями в гене FoxP3. FoxP3 – это фактор транскрипции, необходимый для образования CD4⁺25⁺ FoxB3⁺ Трег лимфоцитов.

Однако чаще всего генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям является мультигенной и вызывает заболевания у небольшого процента людей с такими генами. Наиболее хорошо такая генетическая предрасположенность характеризуется генами МНС. Как правило, наличие определённых МНC-аллелей коррелирует с предрасположенностью к определённым аутоиммунным заболеваниям, в то время как наличие других аллелей является протективным. Это обусловлено тем, что молекулы МНС контролируют уровень Т-клеточного ответа на антиген путём связывания антигенных пептидов и их презентации Т-лимфоцитам. Так, установлено, что существует статистически высокодостоверная взаимосвязь антигена HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом, ревматоидным артритом и реактивным артритом. Наличие антигена HLA-B8 коррелирует с наличием многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматизма, миастении гравис, ювенимльного диабета, системной красной волчанки, а также с наличием аутоиммунных поражений эндокринных желез, печени, кожи и других органов. Практически во всех изученных популяциях и этнических группах у больных инсулинзависимым диабетом обнаружен антиген HLA-DR4. Обнаружены также ассоциативные связи этого заболевания с антигенами HLA-B8, В16, DR3, DR4.

Ассоциации аутоиммунных заболеваний с определёнными HLA-аллелями убедительно свидетельствуют о важной роли CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в развитии этих аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, роль этих «чувствительных» и «резистентных» аллелей в патогенезе аутоиммунных заболеваний пока непонятна. В процессе генетических исследований человеческих и мышиных аутоиммунных заболеваний было выявлено более 100 генетических локусов, связанных с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Было также идентифицировано несколько связанных с МНС генов, полиморфизм которых, как было недавно показано, приводит к полиморфизму костимуляторных рецепторов CTLA4 и PD-1, что может привести к возникновению аутоиммунного диабета, болезни Грейва (Grave’s disease), аутоиммунному тиреоидиту (все они связаны с CTLA4) и к СКВ (PD-1).