Гидрогели на основе (со)полимеров N-винилпирролидона

В последнее время гидрофильные полимерные гели (гидрогели) привлекают большое внимание исследователей благодаря своим уникальным свойствам, которые приближают их к живым человеческим органам. Это делает возможным и перспективным применение таких гидрогелей в области медицины, например, в качестве раневых перевязок, контактных линз и систем доставки лекарственных препаратов [68].

Гидрогели представляют собой нерастворимую сеть гидрофильных полимеров, способную поглощать воду и биологические жидкости. Основой для создания гидрогелей может служить целый ряд водорастворимых высокомолекулярных веществ, как синтетического, так и природного происхождения, включая белковые молекулы. Включение в структуру гидрогелей азотсодержащих гетероциклических фрагментов приводит к повышению абсорбционной способности к водным растворам электролитов [69]. Поэтому поли(N-винилпирролидон) (ПВП) и его сополимеры, которые проявляют высокие степени набухания в водном растворе благодаря их гидрофильньным функциональным группам, являются одними из самых популярных полимеров, используемых как биологически совместимые материалы в качестве основы гидрогелей для медицины [68-72].

Для получения этих гидрогелей могут быть использованы два метода: обычная радикальная сополимеризация в водном растворе и радиационная техника. В первом случае гидрогель получают полимеризацией гидрофильньных мономеров в присутствии би- или многофункциональных сшивающих агентов, а также сшиванием водорастворимых полимеров [73]. К числу мономеров, используемых для получения гидрогелей, относится N-винилпирролидон (ВП), в качестве сшивающих веществ часто используются N,N'-метиленбисакриламид, дивинилбензол и аллилметакрилат. В гидрогелях, содержащих только ВП, необходима высокая концентрация сшивающего агента (5-20 %) [73].

Большое количество исследований, например [74], посвящено получению гидрогелей на основе поли(винилового спирта) и поли(винилпирролидона) (ПВС/ПВП), которые образуются в водных средах по общей схеме (рис. 1.6):

Рисунок 1.6 –Упрощенная модель синтеза и структуры сшитых гидрогелей ПВП/ПВС [74].

Более детально процесс образования гидрогеля может быть представлен схемой (1.3) [73] :

(1.3)

В качестве исходных полимеров авторы [74] использовали ПВС с молекулярной массой 15, 72 и 100 тыс., степенью гидроксилирования 86-89 % мол. (Fluka) и ПВП со средней молекулярной массой 25 тыс. (Merck). Водные растворы обоих полимеров смешивали, добавляли персульфат калия и проводили реакцию сшивки при 80ºC при энергичном механическом перемешивании в атмосфере азота 5 ч. Затем реакционную смесь выливали в пластмассовую форму и высушивали в течение ночи при 50ºC в вакуумном шкафу Набухание гелей происходило с относительно высокой скоростью в начале процесса и количество поглощенной воды при погружении достигало около 1400 %. С увеличением концентрации персульфата калия доля геля возрастает, а степень набухания снижается, а с увеличением доли ПВП степень набухания возрастает [74]. Так, например, для соотношения ПВП/ПВС 50:50 мас.% степень набухания изменяется от 800 до 392% при [K₂S₂O₈] от 1.1·10^-5 до 6.6·10^-5 моль/л, а если [K₂S₂O₈] = 1.1·10^-5 моль/л, то эта величина составляет от 800 до 1400 % при доле ПВП от 50 до 80 мас.%. Влияние молекулярной массы ПВС в этом случае оказалось незначительным [74]. Вследствие нейтральности гидрогелей набухание достигало максимума при pH = 7 и 25ºC, и при более высоких температурах оно уменьшалось.

Прочность пленок гидрогеля максимальна при малом количестве персульфата калия, а с возрастанием концентрации инициатора сополимер становится более хрупким и имеет более низкую прочность на растяжение вследствие дополнительных сшивок. Так, прочность на разрыв изменяется от 90.8 до 10.0 кг/см² при концентрации K₂S₂O₈ от 1,1×10^-5 до 6,7×10^-5 моль/л, причем при минимальном содержании персульфата было достигнуто относительное удлинение при разрыве ~ 60% [74].

Авторами [75] изучено получение гидрогелей из смеси ПВП (M_w = 44000, BDH) и ПВС (M_w = 125 тыс., степень гидролиза 88 %) при использовании в качестве сшивающего агента глутарового альдегида (5 % мас.) и молочной кислоты как катализатора. После смешивания смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч, поливали в полистирольных чашках Петри, с последующей сушкой при 60°C. Далее сшивание было проведено тепловой обработкой пленок при 120°C и 150°C после 30 минут высушивания при 100°C. Показано, что при увеличении температуры тепловой обработки от 100 до 120 и 150°C равновесное содержание воды в геле и экстрактируемая масса полимера уменьшаются от 89.2 до 86.7 и 76.2 % и от 51.2 до 41.8 и 27.6 %. Одновременно с этим пленки становятся более прочными и жесткими, что выражается в увеличении предела прочности при растяжении от 0.10 да 0.23 и 0.26 МПа и уменьшении деформации при разрыве от 70 до 46 и 21 %.

Исследовано [76] также получение гидрогеля методом матричной полимеризации N-винилпирролидона (11.2 г) и метакриловой кислоты (8.6 г) в присутствии полиэтиленоксида (1 г) и различных количеств сшивающего агента – этиленгликоль-диметакрилата (0.05 и 0.1 г), с использованием АИБН как инициатора (0.005 г), ТГФ как растворителя (10 мл) при температуре 50ºC. Из свойств гидрогеля изучено набухание (сорбция им воды) при 20-40°С, которое составило 50-70 % для дисков 3×11.5 мм.

Для получения полимерного гидрогеля биомедицинского назначения проводили также процесс сополимеризации N-винилпиролидона (45.0 г) с метилакрилатом и метакриловой кислотой (2.5 и 0.5 г) [77, 78]. Мономеры с добавками 0.2 г этиленгликольдиметакрилата, 0.15 г персульфата аммония и 0.15 г тетраметилэтилендиамина растворяли в 100 мл апирогенной воды при 25°С, полученный раствор отфильтровывали, продували азотом и разливали в плоско-параллельные пресс-формы для получения пластин с толщиной 0,7 мм. Полимеризацию проводили, выдерживая пресс-формы при температуре 25°С на протяжении двух часов. Полученные гидрогелевые покрытия отмывали в воде при 75°С (соотношение гидрогеля и воды 1:3) на протяжении 7 суток, высушивали при 40°С, упаковывали в полимерную пленку и стерилизовали.

Весьма активно развивается направление радиационного синтеза гидрогелей на основе водорастворимых мономеров или полимеров, которое можно разделить на применение излучения с высокой энергией (γ-радиация, электронный луч) и фотосшивание в водных растворах под воздействием УФ излучения (ртутные лампы). Достоинством такого способа авторы [79] считают отсутствие инициаторов или сшивающих агентов, которые являются главным образом нежелательными добавками, подлежащими отмывке.

Rosiak и сотр. [80, 81] представили успешную методологию производства гидрогеля для перевязочных материалов, основанную на воздействии высокоэнергетической радиации (5-50 кГр) на водные растворы ПВП, ПВС или ПЭГ, агара. В результате они получили прозрачные листы толщиной в несколько миллиметров, содержащие более 90 % воды. Доля геля в таких материалах зависит от дозы облучения, концентрации ПВП и соотношения ПВП:ПВС (ПЭГ). Так, при концентрации ПВП 4 и 10 мас.% и изменении соотношения ПВС:ПВП от 40:60 до 90:10 водопоглощение полученных гидрогелей изменялось с 45 до 250 % и с 94 до 160 % [81]. Материалы на основе полученных гидрогелей выпускаются как перевязочные материалы для ран, под торговой маркой HDR® и AQUAGEL® (рис. 1.7). Они производится в виде тонких набухших пластин гидрогеля [79, 80]. Первым этапом процесса является подготовка водного раствора компонентов, основными из которых являются ПВП, поли(этиленгликоль) и агар. После смешивания при повышенной температуре образуется гомогенный раствор. На втором этапе пресс-формы, которые также могут служить окончательной упаковкой для перевязочных средств, заполняются раствором. После затвердевания раствора при охлаждении формы плотно запечатываются в фольгу, которая непроницаема

а	б	в

Торговые названия: AQUA-GEL (а), INDOGEL (б), BATAN (в)

Рисунок 1.7 – Товарные гидрогелевые раневые повязки на основе ПВП, полученные по радиационной технологии [68].

для воздуха и микроорганизмов. На заключительном этапе этот полуфабрикат, то есть термообратимый псевдо-гель, укомплектованный в коммерческие коробки, подвергают обработке ионизирующим излучением. Протекают два процесса - стерилизация и образование необратимой трехмерной полимерной сетки. Продукт - полностью стерильной необратимый гидрогель в форме.прозрачных листов, толщиной 3-4 мм, содержащих более 90% воды.

Сшиванием под действием ионизирующего излучения ПВП, агара и ПЭО в присутствии противомикробной фармацевтической субстанции (антибиотика гентамицина или мирамистина) получают стерильные гидрогелевые материалы противомикробного и ранозаживляющего действия [82]. При дополнительном введении в эту композицию анестетика местного действия - лидокаина гидрохлорида и ингибитора фибринолиза - аминокапроновую кислоту гидрогелевое покрытие обладает, кроме противомикробного и ранозаживляющего эффекта, еще и обезболивающим и кровоостанавливающим действием [83].

Получение гидрогелей для раневых перевязок проводили [84] также из смеси Aloe vera, ПВС и ПВП (ПВА:ПВП = 6:4, Aloe vera 0.4-1.2 % от массы сухой композиции, вода 85%) под воздействием циклов таяние-замораживание и γ-радиации дозой 25, 35 и 50 кГр, или в двухступенчатом процессе при действии γ-радиации и таяния-замораживания.

В работах бразильских исследователей [85-87] развивается направление получения гидрогелей на основе ПВП путем фотосшивки в водном растворе с использованием ртутной лампы низкого давления (λ_em=254 нм). Доказано [85], что полученный таким образом продукт имеет микро- и макроскопические свойства, подобные гидрогелям, произведенными высокоэнергетической радиацией, поэтому данный метод является успешной альтернативой применению высокоэнергетической радиации. Для ускорения процесса сшивки было предложено введение в раствор пероксида водорода [86] и использование системы Н₂О₂ - Fe²⁺ [87].

Поскольку гидроксильный радикал - самый активный радикал среди активных кислородных частиц, авторы [85, 86] считали, что его реакция с ПВП приведет к образованию макрорадикалов, центрированных по трем возможным положениям, принимая во внимание лабильность водородных атомов, присутствующих в структуре этого полимера (см. схему 1.4).

(1.4)

Основные термодинамические расчеты показывают [86], что связи C-H в α-положении к гетероатому или карбонилу ниже по энергии, главным образом из-за стабилизации радикального продукта.

УФ-инициированной свободно-радикальной фотополимеризацией были получены гели сополимеров ВП с метакрилатами (MетA): метилметакрилатом, н-бутил-метакрилатом, н-октил-метакрилатом и н-додецил-метакрилатом при исходном соотношении ВП и н-MетA 90:10, с использованием 0.8 % мас. Irgacure 651 (2,2-диметокси-2-фенилацетофенона) как фотоинициатора и 0.2 % мас. BIS (N,N-метилен бисакриламида) как сшивающего агента [70].

Оказалось, что эти гели первоначально набухают быстро за короткое время (0-100 минут), достигая полностью набухшего состояния в период 120 - 600 мин в зависимости от системы [70]. При увеличении числа алкильных атомов углерода в н-MетA гели ВП/MетA имели меньшую равновесную объемную степень набухания, большую плотность сшивки, меньшую начальную скорость набухания, более короткое время достижения полностью набухшего состояния и более высокую механическую жесткость (G). Значения G возрастают линейно от 75 до 760 кПа с увеличением числа атомов углерода в алкильном заместителе от 1 до 12 вследствие того, что гидрогели с более длинными алкильными группами поглощают меньше воды из-за увеличения областей агрегации между гидрофобными алкильными группами. Эти значения G больше, чем для гидрогелей ВП/ГЕМА (19 кПа), поэтому включение гидрофобных последовательностей нежелательно для использования в имплантантах.

По содержанию воды и эластичности гидрогели схожи с биологическими тканями, что дает возможность их широкого биомедицинского применения, однако основными направлениями являются использование их в качестве материала для контактных линз и перевязочных материалов для ран. Оснóвой большей части выпускаемых в настоящее время контактных линз является поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) (полиГЭMA), однако есть также большое число различных составов гидрогелей, которые содержат ПВП, ПВС, полиМАК, хитозан и силикон. В ряде случае используются сополимеры ГЭMA с ВП (hefilcon A), которые за счет включения звеньев ВП обладают улучшенной кислородной проницаемостью [68]. При величине минимальной кислородной проницаемости, требующейся эпителием роговой оболочки, равной 3.5 мкл (STP)/(cм²·ч), для твердых контактных линз из ПММА этот показатель составляет 0.27, тогда как для мягких контактных линз из поли-ГЭMA он равен 13.0, а после сополимеризации ГЭMA с ВП возрастает до 25.7.

В настоящее время развитие синтетических перевязок для ран, которые используются для обработки ожогов, пузырей, трещин, герпеса, и т.п. представляет большой коммерческий интерес. Идеальный раневый перевязочный материал должен обладать рядом свойств [68]: быть гибким, достаточно прочным и не причинять боли при замене перевязки; эффективно поглощать жидкости тела и предотвращать их потерю, предотвращать загрязнение раны микроорганизмами снаружи, допускать проникновение кислорода; иметь биологическую совместимость с кожей и кровью; просто стерилизоваться, быть прозрачным, хорошо придерживаться на ране, но более сильно на здоровой коже и позволять управлять дозировкой препаратов; но не быть аллергенным. Гидрогели обладают многими из вышеупомянутых свойств и из-за этого они были исследованы в различных формах как раневые перевязочные материалы.

Показано [74], что гидрогели, полученные на основе ПВП и ПВС, можно рассматривать как хороший барьер против общих микробов, включая Sarcina lutea, Escherichia Coli, и Pesudomonase aeruginosa. Тепловой анализ показал, что эти гели устойчивы до 350ºC. Эти свойства позволяют применять упомянутые выше гидрогели в качестве раневых повязок. Коммерчески успешный пример такой повязки известен под торговой маркой AQUA-GEL (рис. 1.7), продаваемой в основном в Центральной Европе.

В России к настоящему времени также разработаны гидрогелевые повязки «Апполо» (рис. 1.8), которые рекомендовано применять в качестве средства первой помощи при ожогах [88]. Они изготовлены на текстильной сетчатой подложке, пропитанной гидрогелем на основе сополимера акриламида и акриловой кислоты, включающим также йодовидон (комплекс ПВП с иодом), имеющий широкий спектр антибактериального действия и анилокаин (анестетик). Кроме того выпускаются ранозаживляющие и протеолитические повязки, различающиеся по виду дополнительно введенных в их состав лекарственных препаратов. Размеры повязок – 4 × 5см (ранозаживляющие), 10 × 10см, 20 × 30см (для всех видов).

Рисунок 1.8 – Ранозаживляющие гелевые повязки «Апполо» [88].

При лечении ожогов применяют пленки первичной обработки ожоговой поверхности из ПВП или смесей ВП с ММА и бутилакрилатом, содержащие от 8.7 до 16 мкг/л иода, предложена также пленка на основе ПВП, содержащая фурацилин и анестезин [45].

Предложен [89] улучшенный биосовместимый полимерный гелевый материал, который может быть использован для лечения различных механических, химических, термических повреждений кожи, трофических язв различной этиологии, а также в комбинации с соответствующими гемостатическими средствами (например, тромбином) для остановки капиллярного кровотечения, а также для закрытия донорских участков кожи при дермопластике. Этот материал представляет собой органо-неорганический гибрид - продукт объединения кремнийсодержащего продукта и водорастворимого синтетического органического полимера в целостную структуру, который образуется путем структурно-химических превращений в водных растворах полимеров при добавлении к ним либо золей поликремневой кислоты и щелочных агентов. В качестве органической составляющей может быть использован, один из синтетических водорастворимых полимеров, например ПВП, поли-М-винилкапролактам, ПВС, оксипропилцеллюлоза и др. При этом эластические свойства гидрогеля обеспечивает органическая компонента, а неорганическая - придает прочность. Гидрогель хорошо самофиксируется к коже вокруг раны, легко и безболезненно заменяется при перевязках, он достаточно прочен (модуль упругости 0,05÷0,25 МПа), устойчив к щелочным (до рН=9,5), кислотным средам и кипящей воде, не обладает антигенной активностью, не образует прочных соединений с белками крови, может поглощать большие количества раневого экссудата и гноя.

Заявлены также новые гидрогелевые композиции [90], характеризующиеся специфическим отношением поливиниллактама к полисахариду, который образует гелеобразную композицию с водой. Их консистенция позволяет им эффективно заполнять и оставаться в полостях тела, предотвращая попадание туда микроорганизмов. Кроме того, консистенция этих гидрогелей позволяет удалить их полностью, когда это необходимо или желательно. Эти гидрогели полностью обратимы, возможно, за счет временного разрушения водородных связей в них под действием нагрузки и последующего их восстановления.

Сшитые сополимеры ВП с N-гидрокси алкилмалеимидами [19] изучены как гидрогели для контролируемого выделения препаратов, в частности теофиллина.

Таким образом, использование сополимеров ВП, обладающих биологической совместимостью, в качестве основы гидрогелей весьма широко распространено в научных исследованиях и медицинской практике. Для синтеза гидрогелей широко используется термическая полимеризация. Несмотря на разработку методологии их получения путем радиационного экспонирования g-облучением, электронными лучами и ультрафиолетом, тепловая полимеризация все еще исследуется благодаря простоте и низкой стоимости.