Получение пленочных гидрогелевых материалов на основе (со)полимеров N-винилпиролидона

Пленочные материалы на основе (со)полимеров ВП, пригодные для применения в медицинских целях, получали по двум вариантам методик:

1) сшивка ПВС и ПВП или ПВС и сополимера ВП с малеиновым ангидридом – МА (СПЛ 1, ММ ~ 35000) в водном растворе в присутствии персульфата аммония подобно методике [745] с последующей сушкой;

2) получение пленок на основе ПВП или СПЛ 1 и ПВС, содержащих лекарственные препараты (фурацилин, новокаин) с их термообработкой.

Полученные на основе ПВП или СПЛ 1 и ПВС материалы после сушки (табл.3.3) представляют собой прозрачные пленки. Для них определяли такие показатели, как массовая доля геля (G), степень набухания (DS) и равновесное содержание воды (EWC) или водопоглощение по уравнениям (2.4) –(2.6). Результаты определения показали, что пленка, полученная путем выдержки смеси ПВП и ПВС в присутствии персульфата с сушкой при 50°С в течение суток (обр. 1), полностью растворима. Более жесткий режим получения материалов – выдержка при 150°С (обр. 2) или дополнительное введение в раствор полимеров персульфата с выдержкой раствора при 50°С в течении еще 5 ч (обр. 3) дают пленки, содержащие ~70 и 75 % сшитого продукта соответственно (табл. 3.2). В то же время пленка 2 является более

жесткой, на что указывает величина степени набухания, которая для нее примерно в 2 раза меньше, чем у пленки 3: 338 и 746 %.

Для того, чтобы ввести в пленочные гидрогелевые материалы группы, способные к ионизации или дальнейшей функционализации, мы заменили ПВП на сополимер ВП с МА (СПЛ 1), содержащий звенья сомономеров в соотношении ~1:1 (обр. 4, 5 в табл. 1). Из одного исходного раствора были политы пленки 5-7, высушенные в относительно мягких условиях с увеличением продолжительности сушки от 7.5 ч при 50°С и 15 ч при 80°С

Таблица 3.3. Условия получения и свойства гидрогелевых пленок на основе (со)полимеров ВП

¹⁾ пленки из двух поливов, однаковый режим висушивания; ²⁾ дополнительная термообработка образца 4/2.

(обр. 4), а также 7.5 ч при 50°С и 22 ч при 80°С (обр. 5). Найдено, что доля геля, т. е. сшитого полимера при этом возросла от 80,8 (обр. 4/1) до 96.5 % (обр.5), а степень набухания и водопоглощения – снизилась от 660 до 200 % и от 87 до 67 % соответственно.

Получение пленочных материалов на основе СПЛ 1 и ПВС с добавкой лекарственных форм проводили, используя примерную рецептуру, приведенную в работе [45384]. Для этого готовили 10 %-ный водный раствор ПВП, добавляли в него глицерин, фурацилин в соотношении (мас. ч) 1 : 2 : 0,08, прогревали 2 ч при 80-90°С, после охлаждения добавляли 0.5% раствор новокаина (0.1 мас. ч), вливали в отдельно приготовленный теплый 10 %-ный водный раствор ПВС и снова прогревали 2-3 ч при ~100°С до гомогенизации. Полученный прозрачный раствор выливали стеклянную подложку и сушили 1 ч при ~40°С, затем 7.5 ч при 50°С, а также дополнительно 15 ч при 70-80°С (обр.6). Эти пленки окрашены в желтый цвет, матовые, по виду однородные. При выдержке образца 6 в воде на протяжении 2 ч раствор приобретал желтое окрашивание и становился вязким, т. е. происходил выход в жидкую среду лекарственных веществ и части полимерной основы, но образцы сохраняли целостность (доля геля 56 %), степень их набухания составила 767 %.

Опыты по определению характеристик пленок проводились в нескольких циклах «набухание-сушка», причем исходные эластичные образцы после сушки становились жесткими и хрупкими, но снова приобретали гибкость и эластичность после погружения в воду (рис. 3.14).

а б

в г

Размеры пленок (мм): а – 32×24; б – 43×27; в – 25×20; г – 37×29.

Рисунок 3.14 – Фотографии пленок образцов 4/2 (а, б) и 6 (в. г) в высушенном состоянии (а, в) и через 5 мин погружения в воду (б. г).

Найдено, что способность образцов пленок к поглощению воды в трех циклах набухания отличается мало. Для нескольких образцов пленок в третьем цикле набухания проводили периодический контроль за массой набухающих образцов на протяжении 2 ч. Найденные величины степени набухания (рис. 3.15) показали, что временем достижения равновесного состояния можно считать 1-1.5 ч, причем за 15 мин достигается 75-90% от максимальной степени набухания.

Пленки на основе ПВС и ПВП (1), ПВС и СПЛ1 (2-4), образцы: 3 (1), 4/1 (2), 5 (4); 6 (3).

Рисунок 3.15 - Зависимость величины степени набухания образцов от продолжительности выдержки в воде.

Ход набухания образцов 4/1 и 6, полученных при одинаковом режиме сушки, в течение 2 ч практически совпадает (рис. 3.16, кривые 2 и 3). Это позволяет считать, что основным фактором, обусловливающим показатели полученных сшитых пленочных материалов на основе сополимера ВП с МА и ПВС, является способ высушивания.

Полученные результаты показали, что на основе сополимера ВП с МА и ПВС можно получить пленки, способные к многократному обратимому набуханию в воде (гидрогели) с долей геля в конечном продукте от 80 до 97 % и степенью набухания от 490 до 200 %. Это указывает на возможность их применения в качестве перевязочных материалов для ран, поскольку с их помощью осуществляется постепенный выход лекарственных средств, выделения (со) полимеров ВП, имеющих свойство создания антимикробного барьера [1, 6], а также поглощения раневого экссудата. Полученные предварительные результаты предполагается использовать при создании лекарственных пленочных материалов.

ВЫВОДЫ

1. Образцы сополимеров N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом получены в растворе диоксана и в отсутствие растворителя, с применением в качестве инициатора пероксида бензоила, который считается неэффективным инициатором полимеризации N-виниламидов.

2. Методом потенциометрического титрования и ¹Н ЯМР спектроскопии определен состав образцов сополимеров, получено удовлетворительное совпадение между результатами двух методов, в пределах 2.5-6 мол. %. Для образцов сополимеров, полученных при 333 К, состав сополимеров близок к эквимолярному, снижение температуры сополимеризации до 313 К приводит к росту содержания ВП в сополимере до 63-65 мол. %.

3. Полученные образцы сополимеров охарактеризованы по молекулярной массе, величина которой находится в пределах 31-25 тыс. Для определения характеристической вязкости сополимеров подобран смешанный водно-органический растворитель, оценены коэффициенты уравнения Марка-Куна-Хувинка : α = 0,936 и К = 1,46·10^-5 дл/г.

4. Показано, что ПВП и сополимеры ВП с МА обладают слабым поглощением с полосой при 205-212 нм, которое обусловлено наличием в них лактамного цикла. Коэффициент экстинкции изменяется от 5170±30 до (1425±150) моль/(л∙см) в зависимости от концентрации сополимеров.

5.Показана возможность получения пленок, способных к многократному обратимому набуханию в воде (гидрогелей) на основе сополимера ВП с МА и ПВС, имеющих от 54 до 97 % геля в своем составе и степень набухания от 490 до 200 %.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1.Сидельковская Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф. П. Сидельковская. - М. : Наука, 1970. – 150 с.

2.Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.- 296 с.

3. 197. Кирш Ю. Э. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды: Синтез и физико-химические свойства / Ю. Э. Кирш. - М. : Наука, 1998. - 252 с.

4. Кирш Ю.Э., Соколова Л.В. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1983. Т. 17. № 6. – С. 711-721.

5.Пат. 2676949 (US). Morner R.R., Longley R.I. Copolymers of maleic anhydride and N-vinyl lactams (Monsanto Chemical Company). Заявл. 08.02.1952, № 270753. Опубл. 27.04.1954

6.Tamura H. Polymerization by the active species produced from the charge transfer complex. IV. Phototerpolymerization of N-vinylpyrrolidone, maleic anhydride and methyl methacrylate / H. Tamura, M. Tanaka, N. Murata // Bull. Chem. Soc. Japan. 1969.- V. 42, № 10. – P.3041.

7.Tamura H. Polymerization by the active species produced from the charge transfer complex. 6. Molecular complex of amide and maleic anhydride / H. Tamura, M. Tanaka, N. Murata // Konbunshi Kagaku. - 1970. - V. 27 (305). P. 652-653. (C. A. 1970. Vol. 73, 25962 k)

8.Nagasawa M. A chain model for polyelectrolytes. V. A study of the effects of local charge density / M. Nagasawa, S. A. Rice // J. Amer. Chem. Soc. - 1960. - Vol. 82, № 19. - P. 5070-5076.

9.Николаев А. Ф. Донорно-акцепторные комплексы малеинового ангидрида с N-винильными мономерами в реакциях радикальной полимеризации / Николаев А. Ф., Бондаренко В. М., Шакалова Н. К. // Высокомолекул. соед. - 1973.- Т. 15 Б, № 10.- С. 737-740.

10.Николаев А. Ф. Радикальная полимеризация молекулярных комплексов малеинового ангидрида с некоторыми N-винильными соединениями / Николаев А. Ф., Бондаренко В. М., Шакалова Н. К. // Высокомолекул. соед. - 1974.- Т. 16Б, № 1.- С. 14-16.

11.Analysis of the role of complex in the alternating copolymerization of N-vinylpyrrolidone and maleic anhydride / F. Fehérvári, M. Azori, T. Földes-Berezsnich [et al.] // Polymer Bull. - 1987. - V. 18. - P. 225-232.

12.Georgiev G. Role of the charge-transfer complex during the copolymerization of N-vinylpyrrolidone and maleic anhydride / G. Georgiev, C. Konstantinov, V. Kabaivanov // Macromolecules. - 1992. - V. 25. - P. 6302-6308.

13. Güven G. Complex-radical copolymerization of N-vinylpyrrolidone with isostructural analogs of maleic anhydride / G. Güven, Z. M. O. Rzaev // Polymer Bull. - 2008. - V.60. - P. 741-752.

14.Сowie J. M. G. Radical initiated alternating copolymerization // Alternating Copolymers / Ed. Cowie J. M. G. - New York, London : Plenum Press, 1985. - P. 19-74.

15.Braun D. Polymers from non-homopolymerizable monomers by free radical processes / D. Braun, F. Hu // Prog. Polym. Sci. - 2006. - V. 31. - P. 239–276.

16.Сивцов Е.В. О реакционной способности N-винильных мономеров/ Е.В. Сивцов, Н.А. Лавров, А.Ф. Николаев // Пласт. массы – 2000. – № 3. – С. 9–18.

17.Hu Z. “Gradient” polymer prepared by complex-radical terpoymerization of styrene, maleic anhydride, and N-vinyl pyrrolidone via γ-ray irradiation by use of a RAFT process: synthesis, mechanism, and characterization / Z. Hu, Z. Zhang // Macromolecules. - 2006. - V. 39. - P. 1384-1390.

18. Межмолекулярные взаимодействия N-винилпирролидона и малеинового ангидрида / А. В. Штонда, Т. Г. Тюрина, В. В. Зайцева, Н. М. Хлестов // Вопросы химии и химической технологии. – 2011, № 6. - С.101-108.

19. Ng L.-T. Kinetics study of the photopolymerisation of donor/acceptor pairs using the differentialphotocal orimetric technique and the relation of the kinetics data to hydrogels formation/ L.-T. Ng, S. Swami, S. Jönsson // Radiat. Phys. Chem. - 2004. - V. 69. - Р. 321–328.

20.Голубев В. Г. Механизм и кинетика элементарных актов чередующейся сополимеризации N-винилпирролидона с малеиновым ангидридом / В. Г. Голубев // Высокомолекул. соед. - 2001. - Т. 43, № 12. - С. 2086-2091.

21.Joshi R. The free radical polymerization of maleic anhydride / R. Joshi // Makromol. Chem. – 1962. - V. 53. – Р. 33-45

22.Торопцева А.М. Лабораторный практикум по химии и технологии высоко­молекулярных соединений / А.М. Торопцева, К.В. Белгородская, В.М. Бондаренко.- Л.: Химия, 1972.- 416 с.

23.Csákvári È., Azori M., Tüdõs F. Physico-Chemical Studies of Polymeric Carriers. 1. Hydrolysis and Fractionation of Copolymer of N-Vinylpyrrolidone and Maleic Anhydride //Polymer Bull. 5, 413-416 (1981)

24.Csákvári È., Azori M., Tüdõs F. Physico-Chemical Studies of Polymeric Carriers. 3. Potentiometric Titrational Behavior of Poly(N-Vinyl-Pyrrolidone-Co-Maleic Acid) // Polymer Bull. 11, 437-442 (1984)

25.Rios H., Gargallo L., Radic D. Properties of polyelectrolytes: Maleic Acid-Vinylpyrrolidone Copolymers. 2. Potentiometric Behavior in Dilute Solution// Eur. Polym. J. 1985. Vol. 21. № 12. P.1045-1049.

26.Muto N., Komatsu T., Nakagawa T. Counterion effect on the titration behavior of poly(maleic acid) // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. V. 46. № 9. P. 2711-2715.

27.Демченко П.А., Бойко В.П. Исследование конформационных изменений макромолекул сополимера стирола и малеиновой кислоты при ионизации в водных растворах // Высокомол.соед. 1973. Т.15А. № 10. С. 2320-2325.

28.Крешков А.П. Аналитическая химия неводных растворов.- М.:Мир, 1982-256 с.

29.Общая органическая химия Т.4 М.:Химия, 1983. С.99.

30.Демченко П.А. Метод раздельного титрования карбоксильных групп сополимера стирола и малеиновой кислоты / П.А. Демченко, В.П. Бойко, Ю.В. Танчук // ВМС. – 1971. – Т.13 А, №12, C. 2808-2809.

31.Рафиков С.Р., Павлова С.А.,Твердохлебова И.И. Методы определения молекулярных весов и полидисперсности высокомолекулярных соединений. - М.: Изд-во АН СССР, 1963. – 335.с.

32.Gabor B. Levy, H. P. Frank Determination of molecular weight of polyvinylpyrrolidone. II // J. Polym. Sci. 1955. – Vol. 17, № 84, Р.247–254. (С.А. 1955, 16506 h).

33.Csákvári E. Physico-chemical studies of polymeric carriers. 6. Ultracentrifugal molecular weight determination,of a polyacid / E. Csákvári, L. Korecz, M. Azori, F. Tüdös // Polym. Bull. 1987. V.17. P. 557-562.

34.Научные исследования ЗАО «Институт фармацевтических технологий». http://ipt.ru.com/ru

35.Пат. 2415876 РФ, МПК⁸ C 08 F 226/10, A 61 K 31/79. Сополимеры на основе N‑винилпирролидона. [Электронний ресурс] / С.А. Кедик, В.И. Свергун, Ю.В. Черта, Е.И. Ярцев, А.В. Панов (РФ) ; заявитель С.А. Кедик(РФ).–№ 2010105912/04; заявл. 19.02.2010 ; опубл.10.04.2011. – 7 с. – Режим доступа: http://www.fips.ru.

36.Пат. 2430932 РФ, МПК⁸ C 08 F 226/10, A 61 K 31/79. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, активирующие продуцирование интерлейкина-1, и их применение в качестве противораковых агентов. [Электронний ресурс] / С.А. Кедик, А.В. Панов, М.А. Зайцев, Ю.В. Черта (РФ) ; заявитель С.А. Кедик(РФ).–№ 2010144324/04; заявл. 29.10.2010 ; опубл.10.10.2011. – 9 с. – Режим доступа: http://www.fips.ru.

37.Синтез и радиопротекторная активность сополимеров N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилтетразола / С.А. Кедик, И.В. Сакаева, Ю.В. Кочкина (Черта), Д.В. Еремин, А.В. Панов, В.Б. Суслов [Текст] // Хим.-фарм. журн. – 2012. – Т. 46, № 12. – С. 30-33.

38.Пат. 2430933 РФ, МПК⁸ C 08 F 226/10, A 61 K 31/79. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие свойствами активаторов фагоцитоза. [Электронний ресурс] / С.А. Кедик, А.В. Панов, М.А. Зайцев, Ю.В. Черта (РФ) ; заявитель С.А. Кедик(РФ).–№ 2010144325/04; заявл. 29.10.2010 ; опубл.10.10.2011. – 7 с. – Режим доступа: http://www.fips.ru.

39.Влияние Совидона на цитогенетические изменения в клетках эпителия роговицы, поврежденных радиационным воздействием [Текст] / С.А. Кедик, С.В. Ворожцова, Е.И. Ярцев, И.В. Сакаева, Ю.В. Кочкина (Черта), А.В. Панов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2012. – №9. – С. 32-35.

40.Пат. 2015993 РФ, МПК⁵ C 08 F 226/10, A 61 K 31/79, C08 F 226:06. Сополимер 2‑метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающий противоопухолевой активностью. [Электронний ресурс] / С.А. Кедик, В.И. Свергун, Е.И. Ярцев, А.С. Соколова, С.Г. Калистратов, А.В. Спиридонов, В.С. Калистратова, Г.В.Калистратов(РФ) ; заявитель Фармацевтическая фирма "Ковидон"(РФ).–№ 5054916/05; заявл. 16.07.1992 ; опубл. 15.07.1994. – 7 с. – Режим доступа: http://www.fips.ru.

41.Пат. РФ 2381239 МПК C08F226/06, C08F226/10, A61P37/04, A61K31/79 Панарин Е. Ф. (RU), Иванова Н. П. (RU), Журавская О.Н. (RU), Нестерова Н. А. (RU), Белохвостова А. Т.(RU), Потапенкова Л. С. (RU). Сополимеры N-виниламидов с ненасыщенными эфирами сорбозы. Заявка: 2008128345/04, 11.07.2008. Опубликовано: 10.02.2010 http://www.fips.ru.

42. Синтез и иммуномодулирующие свойства сополимеров N-винилпирролидона с винилсахаридами / Е. Ф. Панарин, Н. П. Иванова, А. Т. Белохвостова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - № 4. - С. 19-22.

43.Детоксицирующая активность синтетических полимеров, созданных на основе N-винилпирролидон-малеинового ангидрида при острой интоксикации эпихлоргидрином / Ю.И. Высоцкий, И.П. Федорова, Е.И. Высоцкая, Р.А. Храмова, А.А. Качанова // Вестник СумГУ. Серия Медицина. – 2009. – № 2. – С. 7.

44.А.с. 975016 СССР, МКИ³ А 61 К 31/485 Болеутоляющее средство / Жоров В.И., Кирш Ю.Э., Шумский В.И., Карапутадзе Т.М., Байрамов Ю.Ю. (СССР) Московский научно-исслед. Онкологический ин-т (СССР). - № 2874471; Заяв. 17.12.79; Опубл. 23.11.82 // Б.И. – 1983. – Вып. 43.- № 19. – С. 55.

45.Тенцова А.И., Алюшин М.Т. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985. – 256 с.

46.Пат. 2128047РФ, МПК⁶ A 61 K 31/79, A 61 K 33/38. Водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция и способ ее получения. [Электронний ресурс] / Г.Е. Афиногенов, В.В. Копейкин, Е.Ф. Панарин (РФ) ; заявитель Г.Е. Афиногенов(РФ).–№ 95119636/14; заявл. 21.06.1995 ; опубл. 27.03.1999. – 4 с. – Режим доступа: http://www.fips.ru.

47.Государственный реестр лекарственных средств. Т. I (по состоянию на 1.09.2004) (Ч. 1) . [Электронний ресурс] // http://rudoctor.net/medicine/bz-ww/med-omiud/pg-60.htm

48.Диже Г. П., Красовская И. Е., Маслова М. Н.Оценка антиоксидантных свойств препаратов Биметил и Повиаргол // Вестн. С.-Петерб. ун-та. 2009. Сер. 3. Вып. 2. C. 108–112.

49.Пат. 5190749 US, МПК⁵ A 61 K 31/79; A 61 K 31/785. Copolymers of vinyl pyrrolidone and a quaternary ammonium monomer complexed with H₂O₂ in the form of free-flowing powders [Electronic resource] / R.B. Login, J.J. Merianos (US) ; заявитель ISP Investments Inc. (US). –№ 820178; заявл.13.01.1992 ; опубл.: 02.03. 1993. – 4 с. – Mode of access : http://www.uspto.gov.

50.Пат. 8137658 B2 US, МПК⁸ A 61 K 8/22. Tooth whitening compositions [Electronic resource] / W.E. Prosise (US) ; заявитель ISP Investments Inc (US). – № 11/168163 ; заявл. 28.06.2005; опубл.: 20.03.2012 ; приоритет 28.12.2006, № 2006/0292091A1 (US). – 5 с. – Mode of access : http://www.uspto.gov.

51. Соловский М.В., Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. и др. Полимерные комплексы антисептика катамина АБ и их билогическая активность // Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25. № 4. – С. 40-43.

52.Профилактика раневой инфекции иммобилизованными антибактериальными препаратами / Меньшиков Д.Д., Титова Г.П., Воленко А.В., Куприков С.В. // Хирургия. 2004. - № 10. - С.54-58.

53.Synthesis of a poly(vinylpyrrolidone-co-dimethyl maleic anhydride) co-polymer and its application for renal drug targeting / H. Kamada, Y. Tsutsumi, K. Sato-Kamada [et al.] // Nature biotechnology. - 2003. - V. 21, № 4. - Р. 399-404.

54.Синтез низкомолекулярных сополимеров N-винилпирролидона с 2-гидроксиэтилметакрилатом и полимерных эфиров оксациллина на их основе / М. В. Соловский, A. M. Корчагин, Е. Б. Тарабукина [и др.] // Журн. прикл. химии. - 2006. - Т. 79, № 1. - С. 129-134.

55.Synthesis and modification of amphiphilic copolymers оf N-vinylpyrrolidone containing nitroxide radicals / V. Konsulov, A. Lyapova, G. Petrov [et al.] // J. Univer. Chem. Technol. and Metallurgy. - 2008. - V. 43, №3. - 297-302.

56.Сополимеризация в системах N-винилкапролактам–N-винилпирролидон и N,N-диэтилакриламид–N,N-диметилакриламид: влияние состава и пространственного строения сополимеров на их термочувствительность / Ю. М. Попков, Б. И. Нахманович, Ф. Х. Чибирова [и др.] // Высокомолекул. соедин. - 2007. - Т. 49 Б, № 6. - С. 1140–1144.

57.Synthesis of statistical glycidyl methacrylate-n-vinyl pyrrolidone copolymers and their reaction with naproxen / M. Sánchez-Chaves, G. Martínez, E. L. Madruga [et al.] // J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. - 2002. - V. 40, № 8. - Р. 1192-1199.

58.Мазур Л.М., Галатенко Н.А., Рожнова Р.А., Дроздова В.І. Синтез гідрофільних поліуретанів, які містять фрагменти кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом // Доповіді НАН України. – 2005. № 10. – С. 138-141.

59.Мазур Л.М., Рожнова Р.А., Галатенко Н.А., Нечаєва Л.Ю. Вивчення динаміки вивільнення протизапального препарату амізону з полімерної лікарської форми на онові гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом // Доповіді НАН України. – 2007. № 5. – С. 141-147.

60.Pató J., Azori M., Ulbrich K., Kopeček J. / Polymer containing enzymatically degradable bonds, 9. Chymotrypsin catalysed hydrolysis of a p-nitroanilide drug model, bound via oligopeptides onto poly(vinylpyrrolidone-co-maleic anhydride)// Makromol. Chem. 1984. B. 185. P. 231-237.

61.Pató J., Tüdős F. Polymeric prodrugs, 7. In vitro study of the drug release on a model p-nitroanilide bound onto polyanionic carriers // Makromol. Chem. Rapid Commun. 1989. V. 10. P. 497-502.

62.Györffy E., Pató J., Horváth A., Érchegyl J., Teplán I., Kéri G., Idei M. Analysis of polyanionic macromolecular carrier poly(N-vinyl pyrrolidone-co-maleic acid) and its bioconjugates by capillary electrophoresis // Electrophoresis. 1998. V. 19. P.295-299.

63.Veron L., Revol M., Mandrand B., Delair T. Synthesis and characterization of poly(N-vinyl pyrrolidone-alt-maleic anhydride): conjugation with bovine serum albumin // J. Appl. Polym. Sci. 2001. V. 81. P.3327-3337.

64.Артыкова З. Б. Поли-N-винилпирролидон с боковыми аминокислотными группами. Синтез и применение в медико-биологических областях. Автореф. дис. … канд. хим. наук.- М., 2010.

65.Ташмухамедов Р. И. Биологически активные аминокислотные производные поли-N-винилпирролидона и их металлокомплексы. Автореф. дис. … докт. хим. наук.- М., 2007.

66.Мочалова А. Е. Синтез и свойства привитых, блок-сополимеров и смесей гомополимеров N-винилпирролидона и акриламида с хитозаном Автореф. дис. … канд. хим. наук.- Нижний Новгород. 2006.

67.Самойлова Н.А.Б Краюхина М.А., Волков И.О. и др. Поверхностные свойства биоспецифических покрытий на основе полиэлектролитных комплексов сополимеров малеиновой кислоты // Высокомолекул. соедин. – 2009. Т. 51. № 2. – С. 241-249.

68.Darwis D. Role of radiation processing in production of hydrogels for medical applications // Atom Indonesia. 2009. Vol. 35. № 2. Р. 85 – 104.

69.Анненков В.В., Круглова В.А., Казимировская В.Б., Лещук С.И., Москвитина JI.T., Бойко Н.М., Ананьев В.А. Физиологическая активность сополимеров 5-изопропенилтетразола с 1-винилпирролидоном// Хим.-фарм. журн. 1995, №1. С.38-40.

70.Lee J. Development of an anisotropic swelling hydrogel for tissue expansion: control over the degree, rate and direction of hydrogel swelling. Thes. Degree Doctor of Philosophy. 2008 USA (Georgia)

71.Kobus K. F. Cleft palate repair with the use of osmotic expanders: a preliminary report // J. Plastic, reconstructive & Aesthetic Surgery. 2007. Vol. 60. P. 414-421.

72.Schneider M. In-vivo- Untersuchung des Expansionsverhaltens und der Biokompatibilitaet von Methylmethacrylat-N-Vinylpyrrolidon-Hydrogelexpandern mit und ohne Silikonhuelle. Dissertationschrift Medizinische Fakultaet Universitaet Bonn. 2008.

73.Park K., Shalaby S.W., Park H. Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery // Technomic Publishing Co. Inc., Lancaster, 6-21 (1993).

74.Lakouraj M.M., Tajbakhsh M., Mokhtary M. Synthesis and swelling сharacterization of сross-linked PVP/PVA hydrogels // Iran. Polym. J. 2005. Vol.14. №12. Р. 1022-1030.

75.Cauich-Rodriguez J. V., Deb S., Smith R. Characterization of hydrogel blends of poly(vinyl pyrrolidone) and poly(vinyl alcohol-vinyl acetate) // J. Mater. Sci.: Materials in medicine. 1996. Vol. 7. Р. 269 - 272.

76. Yelda, Erdem. Hydrogel from template polymerization of methacrylic acid and N-vinylpyrollidone and polyethyleneoxide. 2005. Тhesis

77.Пат. 84507 Україна, МПК⁸ A 61 K 38/46, A 61 K 31/194, A 61 P 17/02. Ранозагоювальний засіб (варіанти) [Електронний ресурс] / І.І. Романовська (UA), Є.А. Шестеренко (UA), І.І. Пашкін (RU), С.М. Пухлік (UA) ; заявник ФХІ НАНУ (UA). – № a200707348 ; заявл. 02.07.2007; опубл. 27.10.2008. – 3 с. – Режим доступу : http://www.ukrpatent.org.

78.Пат. 82583 Україна, МПК⁸ A 61 K 31/74, A 61 K 35/12, A 61 L 27/00, A 61 P 17/02. Біосумісний гідрогель медичного призначення та спосіб його одержання [Електронний ресурс] / Ю.М. Самченко, Л.Л. Лукаш, О.О. Косенко, З.Р. Ульберг, Т.О. Рубан, Г.П. Козинець (UA). – № а200607473 ; заявл. 05.07.2006 ; опубл. 25.04.2008. – 6 с. – Режим доступу : http://www.ukrpatent.org.

79.Radiation formation of hydrogels for biomedical application / J.M. Rosiak, I. Janik, S. Kadlubowski, M. Kozicki, P. Kujawa, P. Stasica, P. Ulanski // in Radiation synthesis and modification of polymers for biomedical applications. - Vienna : IAEA, 2002. – P. 5-47. http://www-pub.iaea.org/mtcd/publications/ pdf/te_1324_web.pdf

80.Пат США 4871490, A61L 26/00 (20060101); B29C 035/08. Rosiak J., Rucinska-Rybus A., Pekala W. Method of manufacturing hydrogel dressings Politechnika Lodzka, Lodz, (PL) Appl. No.07/140,150 30.12.1987. Foreign Application Priority Data 30.12.1986 [PL] 263410.

81.Razzak M.T., Darwis D., Zainuddin, Sukirno. Irradiation of poly(vinyl alcohol) and poly(vinyl pyrrolidone) blended hydrogel for wound dressing //Radiation synthesis and modification of polymers for biomedical applications. Final results of a co-ordinated research project. 1996–2000 – Р.151-202. http://www-pub.iaea.org/mtcd/publications/pdf/te_1324_web.pdf

82. Пат. РФ 2449781 МПК A61K31/131, A61K31/79, A61K31/7036, A61P17/02. Петров П.Т. (BY), Чернецкая Ю.Г. (BY), Лапковский М.П. (BY), Трухачева Т.В. (BY), Двоскин Б.Е. (BY). Противомикробное и ранозаживляющее средство на основе гидрогелевой полимерной матрицы Заявка: 2008130425/15, 22.07.2008 Опубликовано: 10.05.2012. http://www.fips.ru.

83.Пат. РФ 2410102 МПК A61K31/74, A61K31/197, A61K31/167, A61P17/02. Чернецкая Ю.Г. (BY), Трухачева Т.В. (BY), Лапковский М.П. (BY), Шляхтин С.В. (BY), Новицкая Г.А. (BY). Ранозаживляющее средство Заявка: 2009131216/15, 17.08.2009 Опубликовано: 27.01.2011. http://www.fips.ru.

84.Kyoung Ran Park, Young Chang Nho Preparation and characterization by radiation of hydrogels of PVA and PVP containing Aloe vera // J. Appl. Polym. Sci. 2004. Vol. 91, № 3, Р. 1612–1618.

85.Lopérgolo L.C., Lugão A.B., Catalani L.H. Direct UV photocrosslinking of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP) to produce hydrogels // Polymer. 2003. Vol. 44. № 20. P. 6217-6222.

86.Fechine G.J.M., Barros J.A.G., Catalani L.H. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) hydrogel production by ultraviolet radiation: new methodologies to accelerate crosslinking // Polymer. 2004. Vol. 45. Р. 4705–4709.

87.Barros J.A.G., Fechine G.J.M., Alcantara M.R., Catalani L.H. Poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) hydrogels produced by Fenton reaction // Polymer. 2006. Vol. 47. Р. 8414-8419.

88.Применение гидрогелей «Апполо» в качестве средства первой помощи при ожогах. Методические рекомендации Составители: А.Л.Вёрткин, А.С.Скотников М., 2008.

89.Пат. РФ 2198685 A61L15/60, A61L31/00 Зубов В.П.; Пашкин И.И.; Богачев В.Ю.; Богданец Л.И.; Кириенко А.И.; Савельев В.С.; Семенова Г.К.; Шевчук И.В.; Бакеева И.В. Медицинский полимерный гелевый материал и лечебные средства на его основе. Заявка 2001134048/14 от18.12.2001. Опубл. 20.02.2003.

90.Пат. РФ 2379025 С2. МПК A61К9/06, A61К31/79 Противоинфекционные композиции в виде гидрогеля. Гренинг Рейнер (US), Першбахер Дуг Дж. (US), Ку Ксинг Йун (US), Буонджованни Дэвид (US). Патентообладатель(и): ХИДРОМЕР, ИНК. (US). Заявка 2006134073/15, 18.02.2005. Опубл. 18.02.2005. Конвенционный приоритет: 27.02.2004 US 10/788663.

91.Кирш Ю.Э. Повышение качества N-винилпирролидона / Ю.Э. Кирш, Т.М. Капапутадзе, В.И. Шумский и др // Хим.-фарм. журн.– 1980.– No.1. – P.79-80.

92.Органикум: Практикум по органической химии. – М.: Мир, 1979, ч.1 – 453с.

93.Штерн Э., Тимонс К. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. / Э.Штерн, К.Тимонс – М: Мир, –1974, –290 с.

94.Сусленникова В.М. Руководство по приготовлению титрованных растворов / В. М. Сусленникова, Е. К. Кисилева. - Л. : Химия, 1978. – 184 с.

95.Пат. 2369888 РФ, МПК⁸ G 02 C 7/04, C 08 F 226/10. Способ изготовления тонированных мягких контактных линз [Электронный ресурс] / В.Д. Жевняк, В.Х. Пак (РФ) ; заявитель Кемеровский гос. ун-т (РФ).–№ 2008121056/04 ; заявл. 26.05.2008 ; опубл. 10.10.2009. – 4 с. – Режим доступа : http://www.fips.ru.

96.Алуев Н.У. Радикальная сополимеризация стереоизомеров 1,2,5-триметил-4-винилэтинилпиперидола-4 с N-винилпирролидоном / Н.У. Алуев, Е.М. Шайхутдинов, О.Ш. Курманалиев, С.Н. Кожабекова, К.А. Абдукадырова // ВМС. –1996.– Т.38Б, №10, C. 1765-1767.