Генетический контроль интенсивности иммунного ответа

Согласно современным представле­ниям в ГКГС локализованы не только гены, контролирующие синтез главных трансплантационных антигенов, но и гены, определяющие интенсивность иммунного ответа на тот или иной ан­тиген. Генетический контроль приобре­тенного иммунитета осуществляется Ir-генами (от англ. immune response genes), обеспечивающими интенсивность им­мунного ответа, регулирование клеточ­ного взаимодействия, кодирование пер­вичной структуры иммуноглобулинов и рецепторов лимфоцитов. Это свиде­тельствует о том, что интенсивность иммунного ответа на различные анти­гены зависит от генотипа организма. Ir-гены наследуются по доминантному типу. Следовательно, при скрещивании между собой гетерозиготных высоко- и низкореактивных животных получают высокореактивное (на определенный антиген) потомство. Тому или иному антигену соответствует определенный ген, при наличии которого развивается сильный иммунный ответ на конкрет­ный антиген. При отсутствии гена про­исходит снижение иммунной реактив­ности на данный антиген.

Локализация Iг-генов, синтез конт­ролируемых ими продуктов, конкрет­ный механизм генетической регуляции иммунного ответа исследованы главным образом на чистых (сингенных) линиях мышей, которых выведено около 200. Особи одной линии генетически полно­стью идентичны (как и однояйцевые близнецы), гомозиготны (на парных хромосомах у них расположены полнос­тью идентичные гены). Среди множе­ства линий имеются такие, которые от­личаются между собой только по не­значительному числу генов, например только по комплексу генов, контроли­рующих специфичность трансплантаци­онных антигенов (так называемые близ­кородственные, конгенные линии). На конгенных линиях установлено, что гены иммунного ответа находятся на хромосоме рядом с генами, ответствен­ными за синтез трансплантационных антигенов. Оказалось, что Ir-гены конт­ролируют синтез Ia-белков, гликопротеинов, связанных главным образом с поверхностью клеток и принимающих участие в иммунном реагировании с В-, Т-лимфоцитами и макрофагами. Ia-белки в настоящее время отождеств­ляют с антигенами МНС класса II (У. Пол, 1987; Н. В. Медуницын, 1999), с участием которых происходит активация Т-клеток, пролиферирующих под влия­нием антигена, Т-хелперов, стимулиру­ющих образование антител, созревание Т-киллеров, Т-эффекторов ГЧЗТ, неко­торых Т-супрессоров, В-клеток. Таким образом, Ir-гены контролируют тимусзависимое антителообразование, развитие ГЧЗТ, пролиферацию Т-клеток.

Образование комплекса антигена с Iа-белками происходит не всегда, так как оно зависит от структурных осо­бенностей и антигена, и Iа-белка. У не отвечающих на данный антиген особей комплекса АГ — Ia-белок не образу­ется, так как данная особь не имеет Ir-гена, соответствующего данному антигену, но Ir-ген данной особи че­рез образование соответствующего ему Iа-белка обеспечивает сильный от­вет к другому антигену. Следователь­но, индивидуальная иммунологическая реактивность к какому-либо антиге­ну зависит от наличия или отсутствия Ir-генов к конкретному антигену. Этим можно объяснить и неодинаковый ис­ход вакцинации для разных людей и для разных животных, а также в прин­ципе необходимость разработки инди­видуальных доз вакцинации (для ареактивных, низко-, средне- и высокоре­активных особей). Причиной слабой иммунной реакции на антиген может быть и отсутствие соответствующего клона Т-лимфоцитов для распознава­ния антигена.

Наиболее изучена роль Ir-генов в макрофагах. Фрагмент антигена на поверхности макрофага связан в еди­ный комплекс с Ia-белком — продуктом Ir-гена, и только в таком комплексе Т-хелпер в иммунном процессе распоз­нает антигенный фрагмент, представ­ленный ему макрофагом. Встреча Т- и В-лимфоцитов на поверхности макро­фага — реальное проявление самых на­чальных этапов клеточного взаимодей­ствия при иммунном ответе. Непос­редственное воздействие свободного, не связанного с макрофагом антигена (из-за отсутствия соответствующего данному антигену Iа-белка) на Т- и В-клетки приводит к состоянию толе­рантности (иммунологической неотвечаемости).

Помимо макрофагов источниками Iа-антигенов служат В-клетки, клетки Лангерганса, дендритные и другие антигенпредставляющие клетки. Увеличе­ние концентрации Iа-антигенов на вспомогательных клетках и числа Iа-клеток наблюдается при фагоцитозе, антигенной стимуляции при различных инфекционных заболеваниях.

Ir-гены, как правило, контролируют ответ на «простые» антигены: полиме­ры аминокислот (линейные и с разветвленной цепью), белки с небольшой мо­лекулярной массой (инсулин, цитохром С), аллоантигены (антигены гистосов­местимости, иммуноглобулины), содер­жащие ограниченное число детерми­нант. Поэтому некоторые не совсем простые белки являются простыми в антигенном отношении. Иммунная си­стема отвечает на них по типу «все или ничего», т. е. или отвечает максимально возможной реакцией, или не отвечает совсем. Из этого следует, что на слож­ные антигены не распространяется контроль Ir-генов по типу «все или ни­чего», поскольку такие антигены пред­ставляют иммунной системе много ан­тигенных детерминант (У. Е. Пол, 1988).

Р. В. Петров (1981) на основе иссле­дований в области генетики иммунно­го ответа сформулировал принцип конкретности иммунного ответа, в со­ответствии с которым организм может быть высокореагирующим на один ан­тиген и низкореагирующим на другой. Наоборот, один и тот же антиген вы­зывает иммунный ответ разной высоты (от нуля до очень высокого) у разных генотипов в зависимости от его набора генов иммунного ответа — Iг-генов, что может вызвать далеко идущие по­следствия для больших групп населе­ния. В частности, если по каким-то эволюционным причинам большая часть человеческой популяции несет гены слабого типа, например к вирусу гриппа, то никакие прививки суще­ствующими ствующими вакцинами не обеспечат развитие иммунитета у этого большин­ства лиц. Принцип конкретности им­мунного ответа породил необходи­мость поиска новых путей исследова­ний, среди которых Р. В. Петров наи­более перспективным определил путь фенотипической коррекции, т. е на­хождения способов превращения гене­тически низкореагирующих особей в высокореагирующих, и выразил на­дежду, что именно на этом пути будут найдены способы создания иммуните­та против непобежденных инфекций, аллергий и способы противораковой вакцинации.

Однако следует иметь в виду, что контроль иммунного ответа, осуществ­ляемый Ir-генами, является лишь част­ным случаем контроля клеточных взаи­модействий генами главного комплекса гистосовместимости

Контрольные вопросы

1. Основные механизмы, обеспечивающие генетическое разнообразие антител при «минимальных затратах» ДНК.

2. В чем заключается феномен рекомбинации ДНК в соматических клетках?

3. У каких соматических клеток выявлен феномен рекомбинации ДНК?

4. Рекомбинация ДНК иммуноглобулинов.

5. Роль Ir-генов в осуществлении генетического контроля приобретенного иммунитета.

6. Основные источники Ia-антигенов.

7. Роль Ir-генов в макрофагах.

8. Принцип конкретности иммунного ответа.

Список литературы

1. Е. С. Воронин. Иммунология / Под ред. Е. С. Воронина. – М.: Колос-Пресс, 2002.

2. В. Г. Галактинов. Иммунология / Галактинов В.Г// — М.: МГУ., 1998.