Воспалительные процессы

Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина (относительная инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейро- или психогенных природы, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках-мишенях (рис. 9-7).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-7» Ы

Рис. 9-7. Причины относительного гипоинсулинизма.

Наиболее клинически значимые причины относительного гипоинсулинизма таковы.

· Нейро- и/или психогенные факторы. Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это обусловливает значительное и стойкое увеличение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: адреналина, норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и, следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина; а также повторное развитие затяжных стресс-реакций. Они обусловливают активацию симпатикоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови «контринсулярных» гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.

· Контринсулярные агенты. К значимым контринсулярным агентам относят следующие факторы.

à Чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина.

à Ig к эндогенному инсулину.

à Повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизирующих гормонов: катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, СТГ, Т₃, Т₄; (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желез или при длительном стрессе).

à Повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.

· Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают:

à Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина.

à Ig, разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток-мишеней.

à Дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток-мишеней к гормону.

à Гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне поврежденных или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения).

à Свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности).

· Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях. В наибольшей мере это агенты, которые повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; а также денатурируют и/или разрушают клеточные ферменты. Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca²⁺ и Mg²⁺, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

Факторы риска сахарного диабета

Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют следующие:

Ú избыточная масса тела. Ожирение выявляют более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей-мишеней инсулина;

Ú стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина b-клетками, приводя к их «истощению» и повреждению;

Ú артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе;

Ú наследственная или врожденная предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1;

Ú женский пол;

Ú повторные стресс-реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.

Патогенез сахарного диабета

Основа патогенеза сахарного диабета — либо абсолютный дефицит инсулина (при котором развививается ИЗСД) либо недостаточность эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).

Патогенез СД в результате абсолютного дефицита инсулина (абсолютной инсулиновой недостаточности)

Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рисунке 9-8.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-8» Ы

Рис. 9-8. Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности.

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее ключевое звено: иммунный аутоагрессивный процесс(рис. 9-9). Этот процесс прогрессирующего повреждения инсулярной части поджелудочной железы длится обычно несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией b-клеток.

Симптомы СД, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% b-клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса b-клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-9» Ы

Рис. 9-9. Основные звенья иммунного аутоагрессивного патогенеза сахарного диабета.

К числу главных звеньев механизма развития иммунного аутоагрессивного варианта СД относят следующие (см. рис. 9-9):

Ú внедрение в организмгенетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного АГ. Наиболее часто это вирусы, реже — другие микроорганизмы;

Ú поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с АГ HLA (презентация) хелперным T-лимфоцитам;

Ú образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного АГ;

Ú действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный АГ(с его разрушением и элиминацией из организма при участии фагоцитов), а также на антигенные структурыb-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным АГ. Допускают, что таким эндогенным АГ, подобным чужеродному, может быть белок с молекулярной массой 64 кД. Клетки, содержащие такой АГ, подвергаются атаке со стороны системы ИБН организма, воспринимающей его за чужеродный. Этот феномен обозначают как «перекрестная иммунная реакция». В ходе этой реакции b-клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными;

Ú поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных АГ, так и вновь образовавшихся аутоантигенов b-клеток моноцитами/макрофагами. Процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность поврежденных b-клеток АГ HLA I и II классов. Указанные АГ стимулируют хелперные T-лимфоциты и как следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. В связи с этим иммунная аутоагрессия против собственных b-клеток нарастает. Нарастает и масштаб повреждения островкового аппарата;

Ú миграция в регионы поврежденных и разрушенных b-клеток поджелудочной железы фагоцитов. Они разрушают b-клетки с участием ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ, цитокинов (например, ФНО-a, ИЛ1);

Ú высвобождение из разрушеннных b-клеток «чужих» для иммунной системы белков(в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина;

Ú поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белковb-клеток, их процессинг и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа b-клеток. При уменьшении их массы до 75–80% от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД.

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к b-клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели b-клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так, уровень АТ к АГ b-клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной химическими факторами, представлен на рисунке 9-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-10» Ы

Рис. 9-10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических панкреотропных агентов.

Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной физическими факторами, приведен на рисунке 9-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-11» Ы

Рис. 9-11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.

Патогенез СД в результате недостаточности эффектов инсулина (относительной инсулиновой недостаточности)

Развитие СД вследствие недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе в b-клетках и инкреции в кровь (этот вариант СД обозначают как ИНСД).

Причины относительной инсулиновой недостаточности таковы.

· Контринсулярные факторы.

à Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.

à Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).

à Антитела к инсулину как к белку.

à Вещества, связывающие молекулы инсулина и, тем самым, блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относят плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов) и b-липопротеины. Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами. Синтез b-ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. b-ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.

· Устранение или снижение эффектов инсулина в тканях-мишенях. Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани-мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относят катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны. Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина b-клетками. Однако этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведет к повреждению b-клеток.

· Повышенная инсулинорезистентность клеток. Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток-мишеней. Описаны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.

à Рецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

Ä «Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов антителами к ним. Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора.

Ä Гипосенситизацию клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Наиболее часто это наблюдается у лиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина.

Ä Деструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина. Это обусловлено действием противорецепторных АТ (синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в результате присоединения к нему в виде гаптена ЛС или токсина; образованием избытка свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов – токоферолов, аскорбиновой кислоты и др.; дефектами генов, кодирующих синтез полипептидов инсулиновых рецепторов.

à Пострецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистентности.

Ä Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточные процессы метаболизма глюкозы.

Ä Наличие дефектов трансмембранных переносчиков глюкозы в клетках-мишенях. Нарушение трансмембранного переноса глюкозы выявляется у больных СД в сочетании с ожирением.

Проявления сахарного диабета

СД проявляется 2 группами взаимосвязанных расстройств:

Ú нарушениями обмена веществ. Важно помнить, что у пациентов с СД выявляются признаки расстройств всех видов метаболизма, а не только углеводного, как следует из его названия;

Ú патологией тканей, органов, их систем. И то и другое приводит к расстройству жизнедеятельности организма в целом.

Нарушения обмена веществ при СД

Основные нарушения обмена веществ при СД приведены на рисунке 9-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-9-12» Ы

Рис. 9-12. Основные проявления нарушений обмена веществ при сахарном диабете.