Факторы риска

Важным условием возникновения СКВ является наследственная предрасположенность к ней. Об этом свидетельствуют:

Ú существенно более частое развитие СКВ у монозиготных близнецов (коэффициент конкордантности более 25%), чем у дизиготных (коэффициент не более 4%);

Ú повышенное содержание Ig одного и того же класса у прямых родственников: больных СКВ и не имеющих ее клинических признаков;

Ú наследуемая гиперактивность B-клеточной субсистемы иммунитета (с этим связывают гиперпродукцию аутоагрессивных АТ в организме) и недостаточность ряда факторов системы комплемента (что обусловливает, помимо прочего, снижение их опсонизирующих свойств, нарушение в связи с этим поглощения иммунных комплексов фагоцитами и удаления этих комплексов из организма).

Патогенез системной красной волчанки

Стартовым и ключевым звеном патогенеза СКВ является развитие патогенных изменений в системе ИБН.

У многих пациентов с СКВ выявляют нарушение соотношения числа и активности различных классов лимфоцитов. Это обусловливает повышение синтеза и секреции B-лимфоцитами антител к собственным антигенам, в т.ч. к ДНК и ядерным белкам (гистонам и негистоновым).

Учитывая, что эти антитела тропны ко многим АГ клеток организма разного генеза (кожи, почек, ЖКТ и др.), а также не имеют видовой специфичности, допускают наличие либо биохимического и/или конформационного сходства антигенов (т.е. перекрестно реагирующих АГ), и/либо низкой степени специфичности Ig.

Возможно появление аутоагрессивных антител является результатом мутации пролиферирующих лимфоцитов. Потенцирование синтеза АГ может быть обусловлено снижением продукции антиидиотипических АТ к аномальным Ig (см. рис. 17-15).

Образующиеся в результате реализации того и/или другого механизма аутоагрессивные иммуноглобулины формируют циркулирующие и местно фиксирующиеся в тканях и органах иммунные комплексы. Эти комплексы повреждают клетки и неклеточные структуры, что приводит к развитию характерной для СКВ клинической картины.

Глава 18

· Типовые нарушения тканевого роста. Новообразования

Злокачественные опухоли как причина смерти занимают второе место (в среднем около 20% от общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний.

Ежегодно на земном шаре опухоли впервые выявляют примерно у 6 000 000 человек.

Средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190–300 на 100 000 населения.

Наибольшее количество смертей и у мужчин и у женщин(!) вызывает рак легких (его частота неуклонно растет). За ним следуют рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы.

У женщин наиболее частая форма новообразований — рак молочной железы. У мужчин — рак предстательной железы.

Характеристика основных понятий

Новообразования возникают в результате нарушений в генетической программе контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий.

Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, утратившей механизмы контроля «поведения» в многоклеточном организме.

Все клетки одной опухоли составляют единый клон и имеют одного предшественника.

Опухолевый рост — типовая форма нарушения тканевого роста.

Причина опухолей — канцерогенные агенты.

Канцерогены, действуя на геном клетки,вызывают трансформацию нормальной генетической программына программу формирования злокачественного новообразования.

Характерная особенностьзлокачественного новообразования — опухолевый атипизм.

Проявляется опухолевый атипизм изменением структуры, обмена веществ, роста и функции новообразования.

Цито- и гистодифференцировка опухолей

В зависимости от цитологической и гистологической дифференцировки опухолей выделяют 2 существенно отличающиеся их разновидности: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли

Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры.Такие опухоли растут медленно, не метастазируют. С клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли

Клетка злокачественной опухоли морфологически существенно отличается от нормальной клетки-предшественницы. Злокачественные клетки низкодифференцированныи образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют). Злокачественные новообразования быстро растут и инвазируют в соседние структуры. Отдельные злокачественные клетки могут мигрировать и формировать отдаленные от «материнской» опухоли точки роста — метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.

В зависимости от вида клеток, давших начало злокачественному новообразованию выделяют:

Ú карциномы— злокачественные опухоли из клеток эпителия;

Ú аденокарциномы—злокачественные опухоли из железистого эпителия;

Ú саркомы— злокачественные опухоли из мезенхимальных клеток (соединительных, включая клетки крови; костных, хрящевых).

Опухолевая трансформация клетки

Процесс опухолевой трансформации клетки означает, что она в значительной мере (но не абсолютно!) выходит из-под контроля механизмов нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и дифференцировки.

Вызвано это трансформацией (под действием канцерогена) нормальной генетической программы клетки в программу формирования злокачественного новообразования.

Причины злокачественных новообразований: канцерогены

Канцерогенные агенты по их происхождению делят на 3 группы.

· Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в т.ч. и некоторые лекарственные средства, способны (при определенных условиях) вызвать злокачественные новообразования. Так, еще в XVIII в. выявлено, что компоненты горения угля в печах и каминах часто вызывают рак мошонки у трубочистов (Потт,1775); асбестовая пыль — мезотелиому плевры, продукты сгорания табака — рак легких.

· Физические агенты. Злокачественные опухоли могут возникать под лейстием и ряда физических агентов. Например, избыточное воздействие ультрафиолетового спектра света может вызвать плоскоклеточный рак кожи; ионизирующее излучение — рак легких у шахтеров урановых рудников или лейкозы у людей, переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) и атомную катастрофу (Чернобыль); рак щитовидной железы нередко возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

· Онкогенные вирусы. Выявлен факт инициации канцерогенеза под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпстайна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркиттаи носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса — к раку шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека I типа — к Т-клеточному лейкозу; вирус гепатита В — к гепатоклеточной карциноме.

Условия, способствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую

Установлен ряд факторов, которые сами не способны вызвать злокачественное новообразование. Однако они создают условия, существенно повышающие эффективность действия канцерогенных агентов. К таким факторам риска канцерогенеза относят следующие:

Ú наследственная предрасположенность к опухолевому росту. Этот факт имеет множество аргументов. Например, рак молочной железы встречается более чем в 3 раза чаще у дочерей женщин, у которых был обнаружен предклимактерический рак молочной железы. Доказанную генетическую предрасположенность имеют ретинобластома, полипоз толстой кишки, опухоли эндокринных желез и др.;

Ú сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже);

Ú географические факторы. Описан эпидемиологический феномен, заключающийся в том, что отдельные онкологические заболевания преимущественно распространены в определенных регионах земного шара. Например, рак желудка намного чаще встречается в Японии и в Аргентине, а рак пищевода — в юго-восточном Китае.

Стадии рака

Стадия злокачественного роста клинически и прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размера, масштаб поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Клиническое значение определения стадии опухолевого роста

· Оценка прогноза. Стадия опухолевого роста играет существенную роль при определении прогноза заболевания. Все используемые в настоящее время классификации указывают на благоприятный прогноз лишь в I стадии опухолевого роста. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе и значительно ухудшается.

· Выбор оптимального лечения. Стадия опухолевого роста играет решающую роль в выборе методов, их сочетания, последовательности местного и системного лечения пациента с новообразованием.

· Классификация. Стадия опухолевого процесса является основой единой системы классификации опухолей. Это объективизирует анализ данных об опухолевом росте.

Классификация TNM

Классификацию TNM [от Tumor — опухоль, Node — узел (лимфатический), Metastasis — метастазы] используют наиболее широко, она включает следующие критерии:

Ú Т-критерий отражает размер и величину новообразования;

Ú N-критерий описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

Ú М-критерий указывает на наличие и размер отдаленных метастазов.

Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры представляют собой преимущественно нормальные дифференцировочные поверхностные (цитоплазматические) АГ гликопротеиновой или гликолипидной природы. Число дифференцировочных антигенов многократно увеличивается при росте опухоли. Именно поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности лечения и прогноза их рецидивирования.

В тест-системах при помощи специфических моноклональных антител оценивают наличие и содержание онкомаркеров, циркулирующих в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике, особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используют дифференцировочные CD-маркеры, число которых превышает 100.

Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных клеток-предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы простатического типа, а также экспрессия простатоспецифичного антигена.

АГ эмбриона и плода («фетальные» АГ).Некоторые опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют a-фетопротеин (АФП), рак ЖКТ — карциноэмбриональный АГ, рак простаты — PSA (prostate-specific antigen) — специфический АГ предстательной железы.

Филаменты цитоскелета. Выявление маркеров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов — один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство часто сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин — маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах антитела к виментину обнаруживают только в клетках стенок кровеносных сосудов.

Дифференцировочные АГ (см. статью «Маркеры» в приложении «Справочник терминов»). У 2–10% пациентов с опухолями есть метастазы при необнаруженном первичном опухолевом очаге. Более того, в 15–20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг. В таких случаях важное значение для выявления первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. В таблице 18-2 приведены некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов новообразований.

Ы Верстка Таблица 18-2 Ы

Таблица 18-2. Опухолевые маркеры, используемые для определения наличия и типа новообразования с его клинически невыявленным первичным очагом роста.

Иммуномаркеры опухолей

Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 18-3.

Ы Верстка Таблица 18-3 Ы

Таблица 18-3. Иммуномаркеры некоторых опухолей

Ы верстка! подтабличное примечание! Ы

AFP a-fetoprotein — АФП;CEA carcino-embryonic antigen — КЭАг; HCG human chorionic gonadotropin — ХГТ; NSE neuron-specific enolase — нейроноспецифическая енолаза; PAP prostate acid phosphatase — кислая фосфатаза предстательной железы; PSA prostate-specific antigen — специфический АГ предстательной железы; SCC squamous cell carcinoma antigen — АГ плоскоклеточной карциномы; TPA tumor-derived polypeptide antigen — полипептидный АГ опухолевого происхождения.

Онкогенез

Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту. Механизм развития опухолевого роста обозначают как канцерогенез(онкогенез, бластомогенез).

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) — снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЕВОМУ РОСТУ

Существует не менее 300 т.н. семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относят перечисленные ниже.

· Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

· Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста.Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляют дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы — делецию 18q21.1 (гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности (*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) — в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов.

· Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие. Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO) — один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли.

· Другие генные и хромосомные дефекты.Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечены в патогенез наследственного рака молочной железы [BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53 (191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X)], мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы. Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах. Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживают при многих наследственных формах меланом кожи.

Химические канцерогены

По данным ВОЗ более 2/3 случаев злокачественных опухолей человека вызвано химическими факторами среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определенно являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис-(хлорметил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и легких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам (рис. 18-1) химических веществ.

Органические химические канцерогены

· Полициклические ароматические углеводороды. Максимальной канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасывают сотни тонн этих и подобных им веществ.

· Гетероциклические ароматические углеводороды. В эту группу входят, например, дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

· Ароматические амины и амиды. К ним относят 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

· Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

· Аминоазосоединения. Высокоэффективными канцерогенами среди них считают 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

· Афлатоксины—продукты метаболизма плесневых грибов (производные кумаринов), в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).

· Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

Неорганические канцерогенные вещества в зависимости от их происхождения относят к 2 группам: экзо- и эндогенным.

· Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

· Эндогенные канцерогены. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются желчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-1» Ы

Рис. 18-1. Основные классы химических канцерогенов.

Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста, поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 18-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-2» Ы

Рис. 18-2. Трансформация и реализация канцерогенного действия химических веществ.

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ. По-видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.

Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.