СИСТЕМНИХ ВАСКУЛІТІВ

Геморагічний васкуліт ( синоніми: геморагічний імунний мікротромбоваскуліт , хвороба ( пурпура) Шенляйн - Геноха , анафилактоїдная пурпура ) - одне з найпоширеніших і добре відомих геморрагічних захворювань, що відносяться до групи імунокомплексних вазопатій інфекційно- алергічної природи. В основі геморагічного васкуліту (ГВ) лежить пошкодження мікросудин циркулюючими імунними комплексами (ЦІК) , з подальшим асептичне запаленням , дезорганізацією стінок мікросудин і множинним мікротромбоутвореннями в судинах шкіри , суглобів і внутрішніх органів.

Етіологія Можливими етіологічними факторами ГВ можуть бути різні антигенні структури - інфекційні агенти, алергени і т.п. Поєднання таких чинників , як атопия і інфекція, створює високий ризик виникнення ГВ. Провокуючими факторами можуть бути: гостре інфекційне захворювання (частіше стрептококової або вірусної етіології) або загострення хронічних вогнищ інфекції , профілактичні щеплення, введення імуноглобулінів, прийом ліків, харчових продуктів, укуси комах, переохолодження, фізичні та емоційні перевантаження і т.д.

ПАТОГЕНЕЗ

В основі розвитку ГВ лежить утворення імунних комплексів і активація компонентів системи комплементу, які пошкоджують судинну стінку. В результаті в мікросудинах розвивається асептичне запалення з деструкцією стінок і наступним тромбоутворенням. У більшості випадків (80 %) ЦІК представлені IgA і в 20 % - IgG. У дітей з ГВ виявлено відкладення IgG , IgA , IgМ , С3 компонента комплементу в мезангіумі нирки , капілярах шкіри і тонкої кишки. Комплекси антиген - антитіло при еквімолярних їх співвідношенні в плазмі, преціпітуються та елімінуються з циркуляції фагоцитами. Розчинні циркулюючі імунні комплекси утворюються при значному кількісному переважанні антигену над антитілами, або при недостатньому антитілоутворенню ( імунодефіцит) . У цих випадках утворюються низькомолекулярні циркулюючі імунні комплекси , що не піддаються фагоцитозу. Саме вони і комплемент викликають васкуліт з фібриноїдним некрозом, периваскулярним набряком , блокадою мікроциркуляції , лейкоцитарною інфільтрацією, геморагіями і дистрофічними змінами аж до некрозів у вогнищах ураження.

Активовані антигенами моноцити і лімфоцити скупчуються в ділянках ураження , утворюючи периваскулярні гранульоми і звільняють цитокіни, активують тканиннй тромбопластин, лізосомальні ензими, в результаті чого посилюється дезорганізація судинної стінки і локальне тромбоутрорення. Якщо етіологічним фактором ГВ є стрептокок, то в патогенезі первинно відбувається підвищення проникності судинної стінки в результаті деполяризації клітин за рахунок дії гіалуронової кислоти, оскільки стрептокок має тропність до гіалуронідази , яка активізує гіалуронову кислоту.

Враження судинної стінки призводить до активації системи гемостазу : функціональної активності тромбоцитів , гіперкоагуляції , тромбінеміі , зниженню рівня антитромбіну III . Подібні зміни в системі гемостазу при ГВ подібні з такими при ДВЗ- синдромі , проте є відмінності від «класичного» ДВЗ. При ГВ вкрай рідко (тільки при блискавичній формі) виникають ознаки , властиві II і III стадіями ДВЗ. Клінічні ознаки кровоточивості при ГВ є наслідком некротичних змін і дезорганізації судинної стінки і тільки у виняткових випадках - коагулопатіі споживання.

Головними ініціаторами пошкодження ендотелію при ГВ можуть бути цитокіни, які залучені в активацію нейтрофілів. IL- 8 , що активує епітеліальний білок нейтрофілів (ENA - 78), і T- лімфоцити беруть участь у забезпеченні хемотаксису нейтрофілів до ділянок запалення. У дітей, які мають поліморфізм IL8 , вище частота розвитку ниркового синдрому при ГВ. Інші цитокіни також важливі в розвитку периваскулярної гранульоми. Так, поряд зі збільшенням TNF α і IL6 , пацієнти з ГВ мають підвищення рівня судинного ендотеліального ростового фактора (VEGF) під час гострої фази захворювання. Збільшення концентрації останнього може бути визвана багатьма стимулами, наприклад IL-1, IL- 6 і активними формами кисню. Також на формування периваскулярної гранульоми діє гіперпродукція окису азоту. При високій концентрації окису азоту у вогнищі запалення виникає знешкодження мікроорганізмів і руйнування клітин. Порушення регуляції тонусу судин при ГВ пов'язано із збільшенням продукції ендотеліальних пептидів - вазоконстрикторов у відповідь на підвищення концентрації TNF α .

У розвитку ГВ встановлена ​​можлива роль і різних генів: два гени , що кодують антигени головного комплексу тканинної сумісності - DRB1, B35.

КЛАСИФІКАЦІЯ

Ступеня вяжкості процесу встановлюють за такими ознаками:

- Легка ( мінімальна ): загальний стан мало порушений, температура тіла нормальна або субфебрильна, є нечисленні геморагічні висипання на шкірі кінцівок, можуть бути летючі болі в суглобах, іноді в м'язах; абдомінальний і нирковий синдроми відсутні.

- Середня ступінь вяжкості: загальний стан середньої вяжкості, температура тіла підвищена до 38'С, скарги на загальну слабкість, головний біль; виражений шкірний та/або суглобової синдроми з усіма ознаками запалення; абдомінальний синдром присутній і носить помірно виражений характер (нудота, блювота, болі в живот, частий стілець, можливо з прожилками крові); нирковий синдром присутній у вигляді ізольованого сечового синдрому.

- Важка ступінь: стан важкий, скарги на головний біль, слабкість, нудоту, може бути багаторазова блювота з кров'ю, частий стілець; виражений суглобової, абдомінальний і нирковий синдроми; шкірний - носить зливний, некротичний характер; можливі серцево - судинні розлади, ураження центральної і периферичної нервової системи.

Перебіг. Гострий протягом до 2 місяців з тимчасовими проміжками, підгострий - від 2 до 6 місяців, хронічний - понад 6 місяців. При хро ничному рідко рецидивуючому перебігу частота загострень 1 раз на рік, при часто рецидивуючому - 3 рази на рік, при безперервно рецидивуючому - щомісяця. Періодом загострення вважається наявність клінічних проявів та/або лабораторних змін, характерних для ГВ. Клінічна ремісія характеризується відсутністю синдромів ГВ; клініко- гематологічна ремісія - відсутністю клінічних проявів і/або лабораторних змін.

КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА

Клінічна картина ГВ характеризується наступними синдромами в різному їх поєднанні : шкірний , суглобовий, абдомінальний, нирковий , церебральний , легеневий , кардіальний. Всі перераховані синдроми можуть зустрічатися ізольовано або комбінуватися один з одним, бути різного ступеня вираженості , розвиватися одночасно або слідувати один за другим. У діагнозі слід давати повну розшифровку синдромів, які не обмежуться зазначеннями форми захворювання.

Шкірний синдром (purpura simpex) у дітей зустрічається в 100 % випадків. Він характеризується папульозно - геморагічною висипкою на шкірі. Розмір елементів 2-5 мм, з тенденцією до злиття. Висипка не зникає при натисканні, завжди симетрична, локалізується на шкірі розгинальних поверхонь великих суглобів верхніх і нижніх кінцівок, області сідниць, і виключно рідко - на обличчя, шиї, області грудей і живота. Висипання часто з'являються в місцях тиску і фізіологічних складок, нерідко їм передує слабкий свербіж, печія.

Елементи висипу можуть зливатися в пухирі, наповнені кров'ю (булезна форма). Висипка іноді залишає після себе довгострокову пігментацію (частіше у дітей старшого віку). Характерено рецидив в вертикальному положенні, після стояння і ходьби.

Суглобовий синдром виникає найчастіше разом з шкірним або передує йому . Характеризується ураженням великих суглобів (гомілковоступневі, колінні, рідше ліктьові). Суглоби набряклі, болючі, обсяг рухів у них обмежений. Ці прояв є наслідком алергічного синовіїту. Характерна летючість артралгій . Суглобовий синдром, як правило, існує 2 - 5 днів і проходить самостійно, не залишаючи деформації суглобів.

Абдомінальний синдром найбільш часто зустрічається у дітей до 10 років (від 50 до 70 % випадків ГВ) і обумовлений геморагічними висипаннями і мікрокрововиливами в слизову кишечника і субсерозу, в брижі, очеревину, мікротромбозом брижових судин. Проявляється приступоподібними або постійними болями в животі, блювотою (кривавої або «кавової гущі»), тенезмами , діареєю (можливо з кров'ю) або запором .

У дітей, приблизно в 1/3 випадків, абдомінальний синдром передує шкірним висипанням. Початок ГВ з абдомінального синдрому особливо важко для діагностики, так як абдомінальний синдром симулює інвагінацію кишечника , гостру кишкову непрохідність, гострий апендицит, перекрут кісти яєчника, прорив виразки кишечника та ін.. Можливі хірургічні ускладнення абдомінального синдрому ГВ - перитоніт, некроз ділянки кишечника, перфорація стінки кишки, геморагічний панкреатит. Труднощі диференціної діагностики в подібних ситуаціях призводять до того, що частина хворих піддається необгрунтованим хірургічним втручанням. Але ця помилка менш трагічна, ніж відмова від своєчасної операції. Абдомінальний синдром зазвичай триває 2-3 дні, потім зникає на тлі адекватної терапії.

Нирковий синдром зустрічається в 22 - 65 % випадків при ГВ у дітей і починається, як правило, через 1 - 3 тижні від дебюту хвороби. Тяжкість ураження нирок не корелює з інтенсивністю інших синдромів при ГВ. Нирковий синдром клінічно протікає по типу гострого або хронічного гломерулонефриту з мікро - або (рідше) макрогематурією, протеїнурією, циліндруріею, помірної лейкоцитурією, артеріальна гіпертензія рідкісна.

Обумовлений нирковий синдром відкладенням імунних комплексів в клубочках нирок, що активує систему гемостазу і призводить до мікротромбоутвореннм ( локальний синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання). Інтенсивність останього визначає тяжкість ураження нирок, прогноз і результат захворювання .

Церебральний синдром відзначається в 1 - 2 % випадків ГВ у дітей, обумовлений набряком мозку або дрібними крововиливами в речовину мозку і характеризується головним болем, загальмованістю, дратівливістю, плакса - востью, парестезіями, невралгіями, миалгиями. Можлива асиметрія сухожильних рефлексів, симптоми ураження черепних нервів, судомами, епілептиформними припадками втратою свідомості, тимчасовою втратою зору, парезами.

Кардіальний синдром є рідкісним проявом ГВ у дітей, характеризується болями за грудиною, відчуттям нестачі повітря, приглушеністю серцевих тонів, тахі- або брадикардією, функціональним систолічним шумом на верхівці і в V точці , іноді міокардитом.

Легеневий синдром зустрічається вкрай рідко (0,5 - 1 % випадків) при ГВ і клінічно проявляється стенозуючим ларинготрахеїтом. У дітей старшого віку можуть виникати «судинні» пневмонії з кривавої мокротою.

Лихоманка не є обов'язковим симптомом для ГВ і, як правило, вказує на інфекційний анамнез у генезі ГВ. Однак лихоманка може зустрічатися на початку захворювання або в період загострення на тлі генералізованого шкірного синдрому, особливо в поєднанні з абдомінальним або нирковим синдромами. .

Лабораторна діагностика.

Загальний аналіз крові не має яких-небудь специфічних змін для ГВ , проте може побічно вказати на можливий етіологічний фактор: збільшення ШОЕ, помірний лейкоцитоз з нейтрофілезом при бактеріальному інфекційно-запальному процесі, інфекційний лімфоцитоз при вірусних інфекціях, еозинофілія як наслідок гіперIgEемії при атопії.

Біохімічний аналіз крові може характеризуватися наявністю диспротеінеміі , гіпопротеїнемією, гіперхолестерінемією, підвищенням рівня сечовини та креатиніну при розвитку ниркового синдрому, підвищенням СРБ, збільшенням титру АСЛ -О та інших неспецифічних маркерів запалення.

Кліренс по ендогенному креатиніну контролюється при наявності ниркового синдрому 1 раз в 2 тижні.

Коагулограма є обов'язковим діагностичним компонентом ГВ, від показників якого залежить терапевтична тактика. Хоча зміна коагуляційних тестів не є неодмінною умовою для постановки діагнозу ГВ і ці параметри можуть бути в межах норми. Порушення показників системи гемостазу характеризується активацією прокоагуляціонних її ланок: вкорочення активованого парціального тромбопластинового часу ( АПТВ ), підвищення вмісту розчинних комплексів фібрину - мономера ( РКФМ ), збільшення продуктів деградації фібрину ( ПДФ) і D- димерів, збільшення гемостатичних властивостей згустку, можливо підвищення кількості фибріногена та активності фактора Віллебранда. Особливу увагу слід звернути на концентрацію природного антикоагулянту антитромбіну III , оскільки цей показник впливатиме на ефтивність гепаринотерапії. Зниження вмісту антитромбіну III вказує на споживання даного антикоагулянту внаслідок активації системи гемостазу.

Дослідження судинно-тромбоцитарної ланки системи гемостазу являється необов'язковим діагностичним комплексом при ГВ. Згідно патогенетичного механізму відомо, що має місце збільшення кількості адгезованих тромбоцитів (індекс адгезованих пластинок) і ступеня агрегації тромбоцитів під впливом різних індуцерів (АДФ, адреналін, норадреналін, колаген та ін.)

Загальний аналіз сечі є обов'язковим діагностичним компонентом при ГВ і може відображати як прояви ниркового синдрому (гематурія, протеїнурія, циліндрурія), так і вказувати на інфекційний генез ГВ (бактеріурія, лейкоцитурія та ін.)

Аналізи сечі за Нечипоренко та за Зимницьким з добовою екскрецією білка виконуються в залежності від наявності або відсутності змін у загальному аналізі сечі. Динамічне спостереження при нирковому синдромі - аналізу сечі по Нечипоренко 1 раз на 5 днів і за Зимницьким 1 раз в 10 днів .

Імунологічний аналіз При ГВ відмічається підвищення IgG або А, рівня ЦІК , підвищення концентрації IL - 1 і TNF , дисбаланс вмісту компонентів системи комплементу.

Аналіз калу на приховану кров служить методом діагностики такого ускладнення як кровотечі з шлунково-кишкового тракту.

Диференційний діагноз.

1. Група геморагічних діатезів

Патологія первинного гемостазу (тромбоцитопенії , тромбоцитопенія ) проявляється наявністю петехіальной висипу і екхімозів з їх поліморфністю і поліхромністю на різних ділянках шкіри тулуба і голови, слізової, так само можливі носові, ясені, рідше - ниркові, шлунково-кишкові, маточні кровотечі. Характерна тромбоцитопенія в загальному аналізі крові або порушення функції тромбоцитів (адгезії, агрегації, реакції вивільнення) при нормальній кількості тромбоцитів, зниження ретракції кров'яного згустку.

II . Спадкові та набуті вазопатії

Хвороба Рендю-Ослера характеризується наявністю множинних телеан - гіоектазій шкіри і слизових і аутосомно-домінантним типом успадкування. Телеангіоектазії локалізуються переважно на губах і слизової носа, множинні ангіоми шкіри і слизових, часто носові кровотечі, що нерідко супроводжуються кровохарканням, кривава блювота і гематурія. Зазвичай розвивається вторинна постгеморагічна анемія; нерідко гепатомегалія з подальшим цирозом печінки.

Хвороба Гіппеля-Ландау (ангіоматоз сітківки) має аутосомно-домінантне успадкування і проявляється капілярними ангіомами (пухлини судин нервової системи), порушенням розвитку внутрішніх органів або виникненням доброякісних пухлин. Симптоми залежать від локалізації ангіом.

Синдром Казабаха-Мерріта характеризується наявністю гемангіом в поєднанні з тромбоцитопенією та анемією

Синдром Луї - Бар ( телеангіоектазії шкіри і атаксія ) - поєднання розладами ходи і рівноваги (астазія, абазия і атаксія ) і вазопатії . Висипка веснянкоподібна кольору "кави з молоком”, локалізується переважно на обличчі. Телеангіоектазії на кон'юнктиві очей. Характерні рецидивуючі інфекції придаточних пазух носа і легенів, гіперсалівація, розширення IV шлуночка, атрофія мозочка.

Хвороба Такаясу являє собою поєднання ішемічного синдрому внаслідок ураження аорти і великих судин, реноваскулярної гіпертонії, ураження ЦНС , недостатності аортального клапана і шкірних прояв у вигляді поліморфноклетинних інфільтратів, вузлової еритеми, панникулиту. Можливі уртикарні зміни з ангионевротичним набряком .

III . Аутоімунні та імунокомплексні захворювання

Дифузні захворювання сполучної тканини і ревматичні хвороби об'єднують велику групу захворювань імунопатологичної природи з наявністю аутоімунного процесу, характеризуються системними враженнями і рецидивуючим перебігом. До них відносяться гостра ревматична лихоманка, системний червоний вовчак , дерматоміозит, ювенільний ревматоїдний і хронічний артрити, склеродермія , вузликовий періартеріїт. Поліморфна або геморагічна висипка можлива при будь-якому із зазначених захворювань, але найбільш часто ГВ доводиться диференціювати з синдромом Стілла, вузликовим періартеріітом і системним червоним вовчаком.

При хвороби (синдромі) Стілла, як варіанті ювенільного хронічного артриту, відзначається лихоманка, збільшення ЛВ, гепато-, спленомегалія, шкірними папульозними і геморагічними висипаннями, суглобовим синдромом (артралгіі , рідше артрити ). Можливе ураження внутрішніх органів: нирок (гломерулонефрит ) , легень ( інтерстиціальна пневмонія), серця (міокардити). Характерні нейтрофільний лейкоцитоз, збільшення ШОЕ.

Субсепсіс Віслера - Фанконі є особливою формою ювенільного хронічного артриту і являє собою стан, який характеризується гіперпластичної реакцією лімфатичної системи з попередньою сенсибілізацією організму антигенами або їх продуктам. Захворювання починається гостро з високої, інколи гектичної температури, можуть вражатись суглоби з нестійким больовим синдромом. Характерним вважається поліморфна висипка. Нерідко в патологічний процес залучаються нирки . Відносно рідко і майже виключно в ранньому дитячому віці спостерігається « стілловскій » варіант захворювання, коли поряд з яскравими сугдобовими враженнями в дебюті захворювання відзначається залучення в патологічний процес внутрішніх органів, причому, типовим вважається генералізоване збільшення ЛВ, печінки і селезінки. Характерне збільшення ШОЕ, рівня сіалових кислот, СRP, диспротеїнемія за рахунок збільшення альфа- 2 і гамма глобулінів.

Системний червоний вовчак характеризується полісистемністью враження . Симптоми даного захворювання різноманітні і включають в різних поєднаннях ураження шкіри ( щільні екзантеми, екзантема в результаті гіперінсоляції ), артрити, серозит ( плеврит, перикардит ), неврологічні розлади ( судомні напади, психози), гемапатологічні синдроми ( гемолітична анемія , імунна тромбоцитопенія) . Для загального аналізу крові характерно збільшення ШОЕ, можлива анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, імунологічні зміни: антитіла до ДНК, Sm - антитіла, антинуклеарні антитіла.

Лікування.

1 . Дієта стіл № 5. При абдомінальному синдромі показаний голод 2-3 дні. При нирковому синдромі призначається стіл № 7.

2. Режим в гострий період строгий постільний.

3. Медикаментозна терапія:

- дезагреганти: курантил ( дипіридамол ) рer os 3-6 мг / кг на добу, тиклид ( тиклопідин ) per os 100 - 250 мг / добу, трентал ( пентоксифілін ) в / в або per os 10 - 20 мг / кг на добу, плавікс (клопідогрел ) 75 мг 1 раз / добу ( тільки дітям старше 12 років). Дезагреганти при ГВ призначаютьються на тривалий час - 1,5 - 3 місяці

- нестероїдні протизапальні препарати: диклофенак натрия 1 - 2 мг / кг на добу, ібупрофен 20 мг / кг на добу після їжі в 2 прийоми протягом 14 днів per os або парентерально

- антикоагулянти: гепарин призначається при абдомінальному, нирковому синдромах, важких формах шкірного і наявності гіперкоагуляції за даними коагулограми у вигляді 24 -х годинної внутрішньовенної інфузії (титрування) при легкому ступені 100 - 200 ОД / кг на добу, середньоважкому - 200 - 500 ОД / кг на добу, важкому - 500 - 800 ОД / кг на добу. Абдомінальний синдром з кишковою кровотечею і гематурія не є протипоказаннями до антитромботичної терапії. Перед призначенням гепарину слід провести контроль рівня антитромбіну III і при його зниженні до лікування додати внутрішньовенне введення концентрату антитромбіну III або трансфузії свіжозамороженої плазми 10 - 15 мл / кг на добу 2 рази на тиждень.

- інфузійна терапія проводиться 5 % розчином глюкози, фізіологічним розчином 10 - 15 мл / кг на добу з метою поліпшення реологічних властивостей крові, корекції мікроциркуляції і при симптомах інтоксикації.

- антибактеріальні та противірусні препарати призначаються залежно від передбачуваного етіологічного фактора, або на підставі результатів мікробіологічного та / або серологічного дослідження.

- антигістамінні препарати призначаються при наявності обтяженого аллергоа - намнеза або алергену як етіологічного агента в средньотерапевтичних вікових дозях.

- глюкокортикостероїди показані при блискавичному перебігу ГВ, при частому рецидивуванні, некротичному шкірному синдромі, при розвитку капіляротоксичному нефриті, ураженні ЦНС. Призначається пульстерапія солю - медрол 30 мг / кг на добу внутрішньовенно за 30 хвилин інфузії протягом 3 днів або метилпреднізолон 15-20 мг / кг на добу 3-5 днів. Преднізолон per os 2 мг / кг на добу протягом 14 - 21 дня з поступовою відміною.

Ефективно використання стероїдів 1 мг / кг на добу протягом 10 - 14 днів для профілактики нефриту.

- цитостатичні препарати - використовується вінкристин 1,5 мг/м2 в / в 1 раз на тиждень № 3-5, циклофосфан 200 мг/м2 1 раз на тиждень в / в № 3-5,

6 - меркаптопурин 20 мг/м2 - добу per os 3 - 5 тижнів .

- плазмаферез особливо ефективний при наявності високого рівня ЦІК. Проводять заміну 40 - 50 % об'єму циркулюючої плазми у дітей до 10 років, 60 - 70 % - старше 10 років. Перші 3-4 сеанси щодня, далі з переривом 1-3 дні, кількість сеансів залежить від ефекту терапії. Заміщення плазми проводять фізіологічним розчином, глюкозо - сольовими розчинуми, свіжозамороженою плазмою. Лікувальний плазмаферез успішно поєднується з глюкокортикостероїдною терапією.

- низькоенергетичне лазерне випромінювання на великі вени (3 - 4 сеансів ) і потім на рефлексогенні зони на рівні Тh11 – Th12 ( 6 - 7 сеансів) рекомендується хворим ГВ при рецидивуючому перебізі і тривалої гематомрії.