Синтез 3-фенилзамещенных карбоновых кислот.

Авторами Hidenori Someya и др. предложен метод получения фениладамантанов реакцией кросс-сочетания с реактивами Гриньяра, катализируемой солями серебра [17]. Несмотря на умеренные выходы, стоит отметить широкий спектр возможностей введения заместителей:

Реакцией с магнийорганическими соединениями был получен фениладамантан с высоким выходом в методе, предложенном авторами [18]. Основным отличием данного метода от предыдущего является проведение реакции в атмосфере азота, что позволяет не использовать катализаторы:

Использование в качестве растворителя THF снижает конверсию субстратов до 40% и увеличивает время проведения синтеза, однако, снижает материальные затраты на проведение синтеза [19].

Исследователями из России [20] предложен метод получения замещенных адамантанов путем алкилирования их бромпроизводных в присутствии соединений рутения ([RuCl3, Ru(OH)Cl3 ,Ru(PPh3)3Cl2) в дихлорметане, что позволяет достичь практически 100% конверсии. Хлорпроизводные дают низкие выходы:

В основе метода ученых из Масачуссетского университета [21] лежит использование борорганических соединений. Несмотря на их большие размеры и, как следствие, пространственные затруднения, выходы оказываются велики (75%):

Реакция адамантильного радикала с замещенными галогенфенолами лежит [22] в основе получения широкого спектра продуктов. К сожалению, радикальные процессы приводят к нескольким продуктам, что нонижает выход целевого:

Использование дигалогенфенолов позволяет получать необходимые орто-, пара-, или мета- производные фениладамантанов [23]

Использование трифлата бора в синтезе фенил-, толиладамантанов из бромадамантана и бромбензола и бромтолуола в нитрометане позволяет в короткое время получить соответствующий продукт [24]:

Алкилирование по Фриделю-Крафтсу в классическом виде позволяет получать высокие выходы и не требует больших затрат времени или сложной методики проведения синтеза. Однако, стоит отметить важность выбора кислоты Льюиса в качестве катализатора, так как ее сила влияет на вышеперечисленные факторы. При алкилировании толуолом, ксилолами, по утверждению авторов [25], наиболее подходящим катализатором является ZnCl₂:

В синтезе замещенных фениладамантанов находит место использование минералов монтмориллонитов – слоистых силикатов, имеющих широкое применение, которое обусловлено его доступностью и простотой обработки. Различные комбинации с предложенной кислотой Льюиса (FeCl₃) позволяют получать целевой продукт с умеренными выходам. Этот метод позволяет не только моно-, но и дизамещенные производные, в зависимости от субстрата и соответствующих реагентов [26].

Исследователи из японского института прикладной химии предлагают использовать хлорид четырехвалентного титана для генерации адамантильного катиона. Их выбор объясняется тем, что для образования положительно заряженной частицы не требуется создавать сложных условий: реакция идет при стандартных условиях. Однако, эта модификация вряд ли найдет применение, ввиду доступности более дешевых реактивов, которые позволяют добиваться лучших выходов [27].

Использование в алкилировании по Фриделю-Крафтсу бромидов и хлоридов индия, в соответствии с недавними исследованиями учеными Mosset и др. [28], позволило получить замещенный фениладамантан с выхом 94% в мягких условиях. Авторы смешивали исходный галогенадамантан и безводный галогенидиндия в бензоле в инертной атмосфере, после чего оставляли герметично закрытый реакционный сосуд в темном месте.

2. Обсуждение результатов

Целью работы являлось изучение различных способов получения фенилзамещенных производных адамантана, составление литературного обзора на тему «Способы получения фенилзамещенных адамантанов», а также выбор оптимального способа их получения.

Актуальность работы заключается в синтезе фенилзамещенных адамантанов, являющихся исходными веществами получения некоторых лекарственных препаратов.

Выбранные нами пути получения целевых продуктов отражены на схеме:

Первая стадия представляет собой получение 3-гидроксиадамантан-

карбоновой кислоты. Механизм данной реакции выглядит так:

На второй стадии происходит мономолекулярное замещение гидроксильной группы на бром. На первой стадии происходит ионизация субстрата, т.е. образование катиона. На второй стадии идет нуклеофильная атака образовавшегося катиона бромид-анионом, что приводит к образованию целевого продукта:

Ввиду того, что последующие параллельные реакции являются однотипными для них можно предложить сводный механизм реакции. Эти превращения являются типичными представителями именной реакции алкилирования Фриделя – Крафтса.

Стоит отметить причину выбора в качестве кислоты Льюиса ZnCl2:

· Легкая доступность реагента

· Несложная очистка

· Данная кислота является одной из самых слабых в алкилировании по Фриделю – Крафтсу (попытка работы с AlCl3 привела к осмолению реакционной массы и требовала смены условий проведения реакции). Ряд активности кислот Льюиса в алкилировании по Фриделю-Крафтсу представлен ниже[29]:

AlBr3>AlCl3>GaBr3>GaCl3>FeCl3>SbCl5,SbF5>SnCl4,BCl3, BF,>TiCl4>ZnCl2

Механизм реакции алкилирования предполагает, что сначала алкилгалогенид и катализатор образуют реагент (быстрая стадия), представляющий собой комплекс с переносом заряда (I) или ионную пару (II), который затем реагирует с ареном (медленная стадия), давая соединение III, которое переходит в продукт при разложении реакционной массы [30]:

Контроль каждой из выполненных стадий осуществлялся по теплотам плавления, структура промежуточных и конечных продуктов подтвержена методом ИК-спектрометрии, ход реакции мономолекулярного нуклеофильного замещения контроллировался с помощью метода ХМС. Для подтверждения целевых продуктов использовался метод ЯМР на ¹Н и ядрах ¹³С.

Анализ спектров ЯМР ¹Н, ¹³C показал несоответствие сигналов по литературным данным в случае 3-фениладамантанкарбоновой килоты. Дальнейший анализ показал образование 3,3'-бензол-1,4-диилбисадамантан-1-карбоновой кислоты:

Характерные значения химических сдвигов предствлены в таблице:

Таблица 1.

Структура	1H (DMSO-D6) δ, м. д.	13C (DMSO-D6) δ, м. д.
	7.25-7.26 ppm (m, 3H, Ph) 7.12–7.15 ppm (m, 2H, Ph)	125.2 ppm (CHo) 126.2 ppm (CHP) 128.7 ppm (CHm) 150.5 ppm (Ci)
	2.25 ppm (s, 3H, CH3) 7.16 (d, 2H, CHm) 7.29 (d, 2H, CHO)	20.68 ppm (CH3) 125.2 ppm (CH2o) 129.3ppm (CH2m) 135.0 ppm (Cp) 148.9 ppm (Ci) *
	2.15-2.17 ppm (s, 3H, CH3p) 2.11-213 ppm (s, 3H, CH3m) 6.99-7.01 ppm (s, H, CHm) 6.99-7.01 ppm (s, H, CHo1) 7,06-7,08 ppm (s, H, CH02)	19.4 ppm (CH3P) 20.2 ppm (CH3m) 122.4 ppm (CHo2) 126.4 ppm (CHo2) 129.7 ppm (CHm) 133.7 ppm (Cp) 136.0 ppm (Cm)
	7.25 ppm (s, 4H, CHаром)	125.0 ppm (4CH) 147.7 ppm (2C)

*данные для 3-(4'-метилфенил)-адамантан карбоновой кислоты взяты из литературы [31].

3. ЭкспЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ