Антисекреторные препараты

Блокаторы Н₂- гистаминовых рецепторов:

1 поколение - циметидин (гистодил, альтрамет, нейтронорм, беломет, улькометин, симесан, тагамет);

2 поколение - ранитидин (зантак, гистак, ранисан, ацидекс, зоран, ранигаст, ранитал, рантак, улкосан, улькодин, язитин, ацилок Е);

3 поколение - фамотидин (антодин, ульфамид, блокацид, гастер, квамател, ульцеран, фамонит, фамосан, пепсид, лецедил, топцид, гастросидин); роксатидин (роксан); назитидин (аксид); мифентидин.

Блокаторы Н₂-рецепторов являются одними из наиболее распространённых в настоящее время антисекреторных

средств. Они находят широкое применение в клинической практике. Оказывают не только антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в СОЖ и двенадцатиперстной кишки. При курсовом приеме препаратов отмечается повышение образования простагландинов Е₂ в СОЖ, что говорит о цитопротективном действии

препаратов.

При приёме внутрь Н₂-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени, где Н₂-

блокаторы подвергаются частичной биотрансформации. В значительном количестве, особенно при внутривенном введении, препараты этой группы выводятся почками в неизменённом виде, т.е. обладают смешанным клиренсом.

Выявлено, что некоторая часть населения рефрактерна к терапии Н₂-блокаторами, причина данного явления пока

не выяснена.

Важный элемент терапии Н₂-блокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения.

В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и развития секреторной отдачи, способствующей рецидиву. Это связано с адаптивной реакцией организма на приём Н₂-блокаторов в виде изменения плотности

рецепторов или их сродства к гистамину. Важно постепенное изменение дозировки и фармакологическая защита другими антисекреторными средствами. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н₂-блокаторов. Препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках, частота

рецидивов по сравнению с плацебо в 2-3 раза ниже.

Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз ранитидина, он наиболее длительно воздействует на базальную секрецию, снижая ее до необходимого уровня в течение 10-12 часов. Ранитидин действует 7-8 часов, циметидин 2-5 часов. Максимальное число побочных эффектов дает циметидин, который вступает в лекарственные взаимодействия преимущественно вследствие угнетения печеночного метаболизма.

Концентрация некоторых лекарств в сыворотке крови при приёме одновременно с циметидином повышается. При длительном назначении циметидина в больших дозах наблюдались гематологические (агранулоцитоз, лейко - и тромбопения) и эндокринные (снижение либидо и потенции, гинекомастия, галакторея) сдвиги, а также нарушения со стороны ЦНС (дезориентация, психические расстройства).

В эрадикационной терапии применяют препараты 2-3 поколений.

Блокаторы протоновой помпы:

- омепразол (лосек, лосек МАПС, омез, зероцид, омезол, оменат, омизак, осид, ортанол, омепрол, эрозид);

- лансопразол (ланзап, ланзоптол);

- пантопразол (пантопрозол);

- рабепразол (париет);

- эзомепразол (нексиум).

С появлением на фармацевтическом рынке в начале 1990-х годов омепразола возникла альтернатива тройной терапии, содержащей препараты висмута. Впервые оригинальный препарат был синтезирован фирмой “Astra” (Швеция) и продается под торговым названием Лосек. До сих пор он является самым популярным препаратом этой группы, благодаря высочайшему качеству, безопасности и наибольшей изученности. За время своего существования препарат был использован более чем у 200.000 больных в контролируемых исследованиях. Практически весь мировой опыт

использования ингибиторов Н⁺К⁺-АТФазы в схемах антигеликобактерной терапии связан с применением Лосека, а с 1996 года - Лосек МАПСА.

Благодаря своим свойствам ингибиторы протонного насоса являются важнейшим компонентом «золотого стандарта» эрадикационной терапии геликобактериоза.

Использование омепразола приводит к перераспределению бактерий в слизистой оболочки желудка, так в антральном отделе степень обсемененности Н.pylori снижается, причем часто значительно, а в теле желудка - возрастает. Механизм такого регулирующего влияния связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н.pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода.Уреаза бактерии,разлагаямочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего её от

«Helicobacter pylori - инфекция» 30

действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Использование ингибиторов протонного насоса приводит к повышению значений рН до уровня, несовместимого с жизнедеятельностью микроорганизма. Бактериям приходится переселяться из антрального отдела желудка в отделы с более низкими значениями рН, т.е. в тело и кардиальный отдел. Омепразол способствует изменению рН среды фундального отдела, близкому к значениям рН антрума, и покоящиеся на его слизистой кокковидные формы Н.pylori, немедленно реагируют размножением.

Поскольку большинство антибактериальных препаратов действует на делящиеся бактерии, омепразол, увеличивая число вегетативных форм бактерий, делает их более уязвимыми для антибактериальных препаратов. Кроме того, активность многих антибактериальных препаратов повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную, а уменьшение объёма секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке.

Ингибиторы протонного насоса не только угнетают Н.pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма, направленные против бактерии. Антитела к Н.pylori, секретируемые на поверхность СОЖ, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону.

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее мощными блокаторами желудочной секреции. Они угнетают выработку желудочной секреции соляной кислоты до 100%, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами (характерно для омепразола) эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторный эффект

ингибиторов Н⁺К⁺-АТФазы значительно выше, чем у Н₂-блокаторов всех поколений. Частота заживления дуоденальных

язв при его курсовом назначении приближается к 100%.

Следует отметить несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда препарата уже нет в плазме. Ингибиторам протонной помпы присущ феномен функциональной кумуляции, т.е. в силу необратимости ингибирования протонной помпы идёт накопление эффекта, а не препарата.

После отмены препарата восстановление продукции соляной кислоты происходит на 4-5 день после ресинтеза фермента. Лансопразол обладает обратимым эффектом и может быть восстановлен, в частности, клеточным глютатионом. Важно отметить отсутствие феномена “отдачи” после отмены препарата. Поскольку для образования действующей формы ингибиторов протонной помпы необходима кислая среда, оптимальная эффективность достигается при приёме препарата за 30 минут до еды. Омепразолу и другим представителям этой группы препаратов не присуще дозозависимое действие: доза в 20 мг не менее эффективна, чем вдвое большая.

Безопасность ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3-х месяцев) курсах терапии является высокой. Блокаторы протонной помпы, несомненно, составляют важный элемент в многофакторных антихеликобактерных

схемах, поскольку обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции (рН >3.0) и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18 часов), удовлетворяя требованиям, сформулированным D. Burget и соавт. для идеальных противоязвенных средств.

В последнее время появились данные о специфической способности ингибиторов протонной помпы подавлять Н.pylori in vitro,что подтверждено клиническими испытаниями.Препараты этой группы угнетают уреазу бактерии и однуиз её АТФаз, тем самым оказывая бактериостатическое действие.

Таким образом, ингибиторы протонного насоса, кроме выраженного антисекреторного эффекта, обладают антихеликобактерным действием – прямым бактериостатическим и опосредованным.

В последние годы класс ингибиторов протонной помпы был дополнен новой группой препаратов, являющихся изомером омепразола – эзомепразол. Первым таким изомером является «Нексиум», препарат разработанный фирмой «AstraZeneca». Его эффективность обусловлена принципиальными отличиями в метаболизме. S-изомерная форма, легко вступая в химическое взаимодействие, обеспечивает высокие концентрации действующего вещества в плазме и блокирует активность большего числа протонных помп.

Гастроцитопротекторы.

Препараты висмута:

- трикалийныйдицитрат висмута (де-нол, трибимол, вентрисол, бизмат, биснол);

- субсалицилатвисмута (пепто-бисмол);

- фосфатвисмута;

- алюминатвисмута;

- субкарбонатвисмута;

- галлатвисмута (бисмофальк 50 мг);

- субнитратвисмута (бисмофальк 100мг).

В кислой желудочной среде, соединяясь с протеинами в гликопротеин-висмутовый комплекс, они концентрируются преимущественно в области эрозированных и изъязвлённых участков. Данный механизм является защитным от прямого действия кислоты, но почти не влияет на базальную и стимулированную секрецию.

Эта группа препаратов обладает гастропротективным действием, повышая локальный синтез простагландина Е₂

(в среднем на 50 %). Висмутсодержащие препараты способны оказывать бактерицидное действие на Н.pylori, вызывая вакуолизацию, фрагментирование клеточной стенки возбудителя, и лишать его возможности колонизации эпителия, связывать свободные радикалы, предотвращать появление резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину, способствовать снижению уровня спонтанных мутаций.

Особенность фармакокинетики препаратов - их низкая биодоступность. При курсовом приеме в течение 1 месяца его концентрация в крови составляет 50 мкг\л, а в желудочном соке -100 мг\л. Всосавшаяся часть в основном выводится почками . Требуется приблизительно 8 недель для полного выведения препарата из организма после прекращения его приёма. Следовательно, повторный курс нельзя назначать раньше указанного срока.

«Helicobacter pylori - инфекция» 31

Для проявления специфического действия коллоидных соединений висмута требуется кислая среда. Поэтому в течение 30 минут до и после приёма нельзя принимать антациды и молоко.

При длительном применении в высоких дозах возникают резорбтивные эффекты: головная боль, головокружение, диарея. Описаны характерные висмутовые энцефалопатии.