Патогенез и иммунологические особенности ЦМВИ

Вирус цитомегалии, поступивший в ранее неинфицированный организм, проникает внутрь клеток и начинает активно реплицироваться. Внутриклеточное проникновение ЦМВ обусловлено взаимодействием гликопротеинов вирусной оболочки (gp 58, gp 86, gp 116) с рецепторами клетки-мишени. В результате оболочка вируса сливается с клеточной мембраной - вирус «раздевается» и обнажившийся вирусный капсид проникает в клетку. В дальнейшем ДНК вируса достигает ядра инфицированной клетки. Начинается процесс репликации, результатом которого является формирование дочерних вирусных частиц. Последние, выходя из инфицированной клетки, «покрываются» внешней оболочкой. При этом внешняя оболочка вирионов образуется при участии клеточной мембраны поврежденной цитомегаловирусом клетки. Дочерние вирионы, покинув инфицированную клетку, взаимодействуют с рецепторами соседних, еще не поврежденных клеток, повторяя описанный выше процесс. Пораженные ЦМВ клетки гипертрофируются, ядра в них увеличиваются в размерах. В результате этого инфицированные клетки приобретают типичные для цитомегалии признаки в виде «совиного глаза» – увеличенная в размерах клетка, в которой протоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде очень тонкой полоски. Патоморфологические изменения при ЦМВИ могут иметь различную степень выраженности и носят локальный или диффузный характер. Необходимо отметить, что активность процессов репликации вируса, скорость распространения дочерних вирионов в организме, а значит и выраженость воспалительных изменений, зависят от функционального состояния иммунной системы человека.

В формировании противоцитомегаловирусного иммунитета принимают участие как неспецифические факторы, так и специфические иммунные механизмы. Неспецифические факторы защиты - система интерферона, комплемента, «естественные-киллеры» («натуральные киллеры») - на первых этапах инфекционного процесса замедляют скорость распространения возбудителя, а в дальнейшем потенцируют активность специфического иммунитета и препятствуют инфицированию непораженных клеток. Однако наиболее действенной защитой от ЦМВИ является формирование специфического иммунитета: образование специфических анти-ЦМВ-АТ и специфических «клеток-киллеров» (специфических анти-ЦМВ Т-лимфоцитов CD 8).

Следует отметить, что цельные вирионы являются слабым сигналом для иммунной системы, т.к. при этом основной набор антигенов возбудителя «спрятан» под вирусной оболочкой (Хахалин Л.Н., 1997). Более эффективно иммунная система распознает антигены вируса, «обнажающиеся» при его разрушении. Антигены возбудителя презентируются (представляются) иммунной системе только при содружественном взаимодействии факторов неспецифической защиты и, в первую очередь, - фагоцитоза. В результате презентации лимфоцитам информации об антигенных особенностях возбудителя формируются клоны В-лимфоцитов (CD19), синтезирующие анти-ЦМВ-АТ, и клоны специфических Т-лимфоцитов (CD8), цитотоксическая активность которых направлена против конкретных антигенов вируса цитомегалии.

Специфический иммунный ответ при первичном контакте с вирусом цитомегалии формируется в течение 14-28 дней. При повторном контакте организма с тем же штаммом вируса «защитный уровень» специфического иммунитета как антительного, так и цитотоксического формируется в более короткие сроки – до 7-14 дней.

ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. Поэтому при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом ЦМВ формирование специфического иммунитета против данного возбудителя будет происходить, как и при первичном контакте. Следует, правда отметить, что, наработанные ранее типо- и группоспецифические анти-ЦМВ-АТ к другим штаммам ЦМВ будут сдерживать активную репликацию вируса. Однако действенная иммунная защита (достаточный уровень специфических анти-ЦМВ-АТ и специфических «клеток-килеров») сформируется только к 14-28 дню от момента инфицирования данным штаммом вируса.

Под воздействием «иммунологического пресса» вирус цитомегалии «прячется» в клетках, т.к. внутриклеточное расположение защищает его от иммунного воздействия. Замедляются или полностью прекращаются процессы репликации – вирус «засыпает» При этом дальнейшее его распространение в организме прекращается или резко уменьшается. Этот период инфекционного процесса характеризуется состоянием латенциии/илиперсистенциивируса. Активизация возбудителя в последующем возможна только в тех случаях, когда снижается активность специфического иммунитета. При этом вполне вероятна индукция или усиление процессов репликации вируса и его дальнейшее распространение в организме (реактивация ЦМВИ).

Становление и развитие иммунной системы на начальных этапах онтогенеза человека происходит в условиях сложного динамического равновесия между процессами толерантности и стимуляции иммунитета плода собственными фетальными антигенами. Иммунологическая толерантность– невозможность организма вырабатывать иммунный ответ на строго определенный антиген при сохранении иммунологической реактивности к другим антигенам. Феномен внутриутробно индуцированной иммунологической толерантности к «своим» и «чужим» антигенам известен давно. Предполагается, что в некоторых случаях внутриутробного инфицирования (в том числе и при ЦМВИ) иммунная система плода воспринимает АГ-детерминанты возбудителя как свои собственные, что сопровождается развитием к ним иммунологической толерантности. В то же время конкретные вопросы о возможности, вариантах и последствиях толерантности к возбудителям перинатальных инфекций, в том числе к вирусу цитомегалии, находятся в стадии изучения.

Есть основания считать, что иммуноадаптивный период, т.е. период формирования толерантности к антигенам цитомегаловируса в процессе созревания иммунологической реактивности, весьма длителен и продолжается и в постнатальный период жизни ребенка. Этот факт подтверждает обнаружение у ряда детей антигенов вируса без каких-либо показателей формирования специфического анти-ЦМВ-гуморального иммунитета. Подобные соотношения имеют место у 7-15% детей, обследуемых по поводу подозрения на внутриутробную инфекцию. Недостаточность иммунного ответа констатируют и в случаях одновременной персистенции вируса с незначительной динамикой нарастания титра анти-ЦМВ-АТ.

У детей раннего возраста процессы развития и созревания иммунной системы, характеризующиеся нелинейным, строго индивидуальным характером, находятся в состоянии функционального напряжения и легко могут нарушаться под действием различных средовых факторов (Stiehm E.R., 1989). Это создает предпосылки для развития различных вторичных иммунодефицитных состояний, что в свою очередь может привести к реактивации латентно протекающей до этого времени внутриутробно приобретенной ЦМВИ (период латенции и/или персистенции ЦМВ сменяется фазой активной репликации вируса).

Таким образом, патологические изменения при ЦМВИ могут иметь различную степень выраженности и носить локальный или диффузный характер. При этом выраженность и глубина воспалительных изменений при ЦМВИ зависят, в первую очередь, от функционального состояния иммунной системы заболевшего. Только в тех случаях, когда ЦМВИ протекает в условиях неадекватного иммуного ответа (у иммунодефицитных пациентов, у плодов и новорожденных) могут возникать генерализованые поражения с развитием интерстициального воспаления, васкулитов, острых дистрофических изменений и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации в поврежденных органах и тканях.