Б) Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов L-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (фенигидин), амлодипин (нормодипин) и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы (L-каналы). Эффективность таких препаратов (например, верапамила) при стенокардии объясняется тем, что они уменьшают работу сердца и расширяют коронарные сосуды, т.е. снижают потребность сердца в кислороде и одновременно повышают его доставку. Меньшее поступление ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца (рис. 14.8). При этом сила сердечных сокращений и работа сердца понижаются. Соответственно уменьшается потребность сердца в кислороде. Снижение работы сердца связано также с

¹ Нитросорбид (изосорбида динитрат) выпускают в таблетках для приема внутрь и для сублингвального применения, в аэрозоли для ингаляции, в трансдермальных формах (аэрозоли, крем), трансбуккальных формах (на полимерной пластинке), в ампулах и флаконах для внутривенного введения.

Рис. 14.8.Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий.

расширением периферических артерий и понижением артериального давления (снижается сопротивление току крови и, следовательно, уменьшается постнагрузка на сердце). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно (табл. 14.9). Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов. Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расширением коронарных сосудов (в результате снижения поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода (схема 14.3). Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение.

Таблица 14.9.Влияние ряда антиангинальных средств на сердечно-сосудистую систему

Схема 14.3.Эффект действия блокаторов кальциевых каналов L-типа на сердечно-сосудистую систему.

Нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар) вызывает выраженное расширение коронарных сосудов, снижает артериальное давление. На сердце оказывает небольшое отрицательное инотропное действие, однако оно компенсируется рефлекторной тахикардией и поэтому не проявляется. В итоге для нифедипина основой антиангинального эффекта является расширение коронарных сосудов. Кроме того, имеет значение уменьшение постнагрузки на сердце, что сокращает его потребность в кислороде. Основное применение препарата - лечение стенокардии, а также артериальной гипертензии. Противоаритмическая активность нифедипина выражена мало и практического интереса не представляет. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Эффект развивается через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6-8 ч. Приблизительно 90% препарата связывается с белками плазмы. Выделяется из организма почками. Применяют его внутрь и сублингвально. Побочные эффекты: головная боль, рефлекторная тахикардия, отеки, иногда кожные высыпания, лихорадка.

Фармакология верапамила (изоптин) и дилтиазема изложена также в главе 14.2.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы большое значение имеют не только кальциевые каналы L-типа, но и транзиторные каналы Т-типа¹. Последние относятся к потенциалзависимым кальциевым каналам. В сердце они локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Кальциевые каналы Т-типа играют важную роль в активации синусного водителя ритма, т.е. в регуляции ритма сердечных сокращений. Кроме того, они важны для регуляции проводимости в предсердно-желудочко-

¹ Кальциевые каналы Т-типа называют низкопороговыми, так как они открываются при разности потенциалов -40 мВ. Кальциевые каналы L-типа относят к высокопороговым: они открываются при -20 мВ.

вом узле. В сократительном миокарде желудочков Т-каналы почти не определяются и поэтому существенно не влияют на его функцию. В этом случае основную роль играют L-каналы.

В сосудах находятся кальциевые каналы L- и Т-типов, активация которых повышает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к их сокращению.

Кальциевые каналы Т-типа обнаружены также в таламусе, в разнообразных секреторных клетках и других тканях.

Удалось создать препарат (мибефрадил), блокирующий преимущественно кальциевые Т-каналы (особенно сосудов). Чувствительность к нему L-каналов в 20-30 раз меньше, чем Т-каналов. Основные эффекты препарата - расширение коронарных и периферических сосудов. Отсюда вытекают и два показания к его применению - в качестве антиангинального и гипотензивного средства. Однако практическое использование препарата было приостановлено, так как он вызывает серьезные побочные эффекты. Тем не менее дальнейший поиск эффективных и безопасных блокаторов кальциевых Т-каналов представляет несомненный интерес.