Факторы, обеспечивающие лейкопоэз

Все стадии лейкопоэза регулируются гуморальными факторами, относящимися к цитокинам. Главными из них являются колониестимулирующие (CSF) и гемопоэтические факторы. CSF по своей природе являются гликопротеидами. Все они поддерживают созревание и дифференцировку различных кроветворных колоний, начиная с полипотентной или кроветворной стволовой клетки. Это так называемый стволово-клеточный фактор или белковый фактор стила (SCF или SF), гранулоцитарно-макрофагальный (GM-CSF), гранулоцитарный (G-CSF) и макрофагальный (М-CSF) колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, тромбопоэтин и другие. Все колониестимулирующие факторы (CSF) образуются стромальными элементами костного мозга, фибробластами, эндотелиоцитами, макрофагами, а также некоторыми видами Т-лимфоцитов. Предполагается, что физиологический уровень этих соединений в костном мозге достигается в результате действия слабых активирующих импульсов, появляющихся в результате контактного взаимодействия стромальных клеток. Однако усиленное образование CSF может происходить и в процессе иммунного ответа, возникающего под воздействием различных антигенов. Ниже приводится их краткое описание.

SCF– гемопоэтический и тканевой ростовой фактор или фактор стила (SF), служащий лигандом для С-Kit-oнкогена и продуцируемый самыми различными клетками – стромой костного мозга, фибробластами, эпителиальными клетками и эндотелием сосудов. Существует растворимый и мембрансвязанный SCF. Действие фактора стила чрезвычайно разнообразно. Это соединение способствует пролиферации и дифференцировке пСКК, а также клеток-предшественников различных ростков кроветворения. Выявлен синергизм в действии SCF и IL-11 на стволовые клетки, а также с IL-2 на лимфоциты, получившие наименование натуральные киллеры, или NK-лимфоциты. Высказывается мнение, что SCF образуется локально в костном мозге и оказывает влияние как «якорный фактор», способствуя действию других цитокинов на кроветворные клетки.

GM-CSF – гликопротеин с молекулярной массой 21-25 кДа. Этот цитокин поддерживает пролиферацию общих гранулоцитарно-макрофагальных, юных эритроидных, эозинофильных и мегакариоцитарных предшественников. Слабее GM-CSF действует на формирование специализированных гранулоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний, а также на активность зрелых моноцитов и макрофагов, гранулоцитов и эозинофилов. Под влиянием GM-CSF повышается продукция IL-1 макрофагами и моноцитами.

G-CSFимеет молекулярную массу, равную 19-25 кДа. Этот фактор влияет на гранулоцитарный росток кроветворения, а также активирует зрелые нейтрофилы, усиливая их бактерицидную, фагоцитарную и цитотоксическую активность.

M-CSFобладает молекулярной массой 70-76 кДа. Этот цитокин воздействует на моноцитарно-макрофагальный росток кроветворения. Под его влиянием возрастает фагоцитарная активность и миграция в ткани моноцитов и нейтрофилов.

За последнее время установлено, что на созревание эозинофилов влияет эозинофильный колониестимулирующий фактор (ЕО-CSF), а на базофилы – колониестимулирующий фактор тучных клеток. Однако их свойства пока еще мало изучены.

В лейкопоэзе принимают участие практически все интерлейкины. Основным из них является IL-3,представляющий собой гликопротеин с молекулярной массой от 15 до 30 кДа. IL-3 выделяется стимулированными Т-лимфоцитами-хелперами второго клона (Тх2), моноцитами, макрофагами, эпителиальными клетками тимуса, кератиноцитами, тучными и даже нервными клетками. Он стимулирует гемопоэтические клетки-предшественники, т.е. является полипоэтином. Через соответствующие клоны Т-лимфоцитов IL-3 обеспечивает рост и развитие гранулоцитарно-макрофагальных колоний, эритроцитарного и мегакариоцитарных ростков, тучных клеток, локализующихся в слизистых оболочках, базофилов, эозинофилов, а также предшественников Т- и В-лимфоцитов. Особенно выраженное действие IL-3 оказывает на эозинофилопоэз, благодаря чему его относят к эозинофилопоэтическим факторам. В то же время он является главным негативным регулятором NK-лимфоцитов из костномозговых клеток предшественников. Под его влиянием может полностью блокироваться индукция NK в костном мозге.

При инъекции этого цитокина в периферической крови резко возрастает число лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов, что сопровождается активацией системы гемостаза.

IL-5синтезируется и выделяется стимулированными Тх2, базофилами и тучными клетками. Очищенный IL-5 является гликопротеидом и имеет молекулярную массу, равную 45 кДа. Однако после восстановления дисульфидных связей его молекулярная масса понижалась до 22,5 кДа, что свидетельствует о гомодимерной структуре этого цитокина.

Основная функция IL-5 сводится к пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов и эозинофилов. Он обладает селективной способностью стимулировать морфогенез и функциональную активность эозинофилов. IL-5 не оказывает влияния на недифференцированные стволовые клетки, но усиливает терминальную дифференцировку предшественников эозинофилов, а также сохраняет жизнеспособность зрелых клеток, ибо блокирует программу их запрограммированной гибели – апоптоза.

IL-11продуцируется стромальными клетками костного мозга. Он представляет собой негликолизированный белок с молекулярной массой 23 кДа. По своей активности сходен с IL-6 и частично способен его заменить. Более того, он входит в семейство IL-6. Играет важную роль в гемопоэзе, особенно мегакариоцитопоэзе. IL-11 обуславливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников, подготавливает стволовые клетки к восприятию действия IL-3, способствует миело- и эритропоэзу, вызывает дифференцировку нейтрофилов и приводит к образованию В-лимфоцитов.

IL-11 может оказывать влияние на все виды кроветворных клеток как самостоятельно, так и в комбинации с другими ростовыми факторами – белковым фактором стила (FS), лейкемическим ингибирующим фактором (LIF), IL-6, онкостатином М, цилиарным нейротропным фактором (CNTF) и др.

Проанализировав всю основную литературу, Р. Du et А. Williams пришли к выводу, что IL-11 свойственны следующие основные функции:

1. Увеличение количества тромбоцитов в крови, что обусловлено стимуляцией их предшественников;

2. Повышение числа лейкоцитов в крови (главным образом нейтрофилов) за счет возрастания в костном мозге числа клеток-предшественников миелоидного ряда;

3. Потенциальное стимулирование полипотентных стволовых кроветворных клеток.

Многие интерлейкины (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL9, IL-12 и др.) являются факторами роста и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов (см.3.11.7.3.).

Следует заметить, что большинство цитокинов оказывает влияние на процессы кроветворения лишь тогда, когда они действуют совместно в едином ансамбле. Более того, один и тот же цитокин способен влиять на разные клетки мишени. И, наконец, нередко эффект индивидуальных цитокинов существенно меняется не только количественно, но и качественно в присутствии других представителей этих важнейших регуляторов кроветворения.

Установлено, что так называемые Тd-лимфоциты (или дифференцировочные Т-лимфоциты) стимулируют дифференцировку клеток в гранулоцитарном направлении. В регуляции размножения ранних полипотентных и унипотентных клеток имеет большое значение их взаимодействие с Т-лимфоцитами и макрофагами. Эти клетки оказывают влияние на клетки-предшественницы с помощью лимфокинов и монокинов, содержащихся в мембране и отделяющихся от нее в виде "пузырьков" при тесном контакте с клетками мишенями.

В настоящее время из костного мозга и отдельных видов лейкоцитов (гранулоцитов и агранулоцитов) выделен комплекс полипептидных факторов, выполняющих функции специфических лейкопоэтинов.

Особо следует подчеркнуть, что продукция КСФ регулируется потребностью в том или ином виде клеток белой крови. Так, в случае появления гельминтов или развития аллергических реакций усиливается образование EО-CSF. При микробной и вирусной инфекции резко возрастает концентрация GМ-CSF, М-СSF и G-CSF. Вместе с тем, одновременно со специфическими регуляторами кроветворения выделяются интерлейкины, оказывающие влияние на различные стадии лейкопоэза.

Значение различных гемопоэтических факторов в лейкопоэзе отображено на схеме (рис. 4).

Своеобразные изменения претерпевает "белая кровь" в разные стадии адаптационного синдрома, что обусловлено действием гормонов гипофиза (АКТГ) и надпочечника (адреналина, кортизона, дезоксигидрокортизона). В первой стадии наблюдается лейкопения, обусловленная уменьшением числа лимфоцитов и эозинофилов при одновременном угнетении митотической активности костного мозга. В стадии резистентности число и состав лейкоцитов мало отличается от нормы. В стадию истощения развивается лейкоцитоз, сопровождающийся увеличением числа нейтрофилов и снижением количества лимфоцитов и эозинофилов.

Наряду с гуморальной, существует и нервная регуляция лейкопоэза. Предполагается, что нервные центры, регулирующие лейкопоэз, находятся в гипоталамусе и продолговатом мозге.

Длительное воздействие на симпатический отдел вегетативной нервной системы приводит сначала к лимфоцитозу, а затем к лейкоцитозу, сопровождающемуся увеличением числа нейтрофилов со сдвигом влево. При раздражении блуждающего нерва отмечается лейкопения и нейтропения. Различные воздействия на рефлексогенные зоны приводит к значительным сдвигам в составе белой крови.

По мнению Е.Д. Гольдберга, в организме существует единая сложно организованная система регуляции гемопоэза, включающая тесно взаимосвязанные между собой дистантные и локальные контролирующие структуры. При действии на организм различных экстремальных факторов происходит последовательная активация отдельных звеньев единого каскада механизма регуляции кроветворения. При этом пусковыми являются центральные нейроэндокринные механизмы, осуществляющие своё влияние через универсальные стрессреализующие и стресслимитирующие системы. В то же время основным звеном, оказывающим вегетативное влияние на гемопоэз, является симпатико-адреналовая система. Под её воздействием усиливаются процессы костномозгового кроветворения, и увеличивается «клеточность» крови.