ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Различают следующие расстройства жирового обмена:

· нарушение поступления жиров с пищей, их внутриполостного переваривания, всасывания и выделения;

· нарушение транспорта жиров;

· накопление жира в тканях, не относящихся к жировой;

· нарушения межуточного обмена липидов;

· нарушения жирового обмена в жировой ткани в форме избыточного или недостаточного его накопления.

Описанные нарушения будут касаться в основном простых липидов – ЖК, ТГ и ХН.

Нарушения поступления, переваривания, всасывания и выделения жиров могут вызываться несбалансированным питанием, заболеваниями пищеварительных желез (печени, поджелудочной железы), кишечника. Длительная диета с сильным ограничением липидов вызывает развитие патологического состояния – алиментарной липидной недостаточности. Основные его проявления связаны с дефицитом в организме поли-ЖК, которые не синтезируются в организме. Их называют «витамин F» [fat (англ.) – жир]. К ним относят линолевую, ланолиновую, арахидоновую, тимиодоновую кислоты. Проявления дефицита «витамина F» включают задержку роста, алопецию, дерматит, гиперкератоз, гиперхолестеринемию и ускорение развития атеросклероза. Полиеновые кислоты необходимы для синтеза ЛПВП, которые при указанном дефиците не выполняют дренажной функции в отношении ХН тканей и легко накапливаются сами в сосудистой стенке.

Особенное значение имеет линолевая кислота, которая этерифицирует более половины всех эфиров ХН. Кроме того, из нее могут образовываться остальные полиеновые кислоты. Естественными источниками линолевой кислоты являются подсолнечное, кукурузное, хлопковое масла, источниками арахидоновой кислоты – свиной жир, мясо, печень, рыба. Тимиодоновая кислота содержится в животных морепродуктах, рыбьем, особенно скумбриевом жире. Возможность метаболического преобразования ее в простациклин без последующего превращения в тромбоксан оказывает антитромбогенное и дезагрегационное действие и поэтому предупреждает развитие тромбоза и прогрессирование атеросклероза. Линолевая кислота при наличии витамина В₆ может превращаться в арахидоновую.

При длительной алиментарной липидной недостаточности развивается также дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Указанные патологические последствия у человека развиваются после полугодового пребывания на безжировой диете, т.к. жирорастворимые витамины и нЖК некоторое время поставляются из депо. Иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников – углеводов и аминокислот в основном в печени. Так, при наличии инсулина в ходе межуточного обмена углеводов происходит синтез липидов из глицерина, образующегося в результате гликолиза, и продукта трикарбоновых кислот ацетил Ко-А при наличии НАДФН (продукта реакций пентозного шунта как фактора энергетического обеспечения).

Расстройства переваривания и всасывания липидов возникают вследствие нарушения эмульгирования, расщепления и необразования соединений с желчными кислотами (холеинатов) в тонкой кишке. Основные липолитические ферменты ЖКТ вырабатываются поджелудочной железой. Среди них известны липаза (ее оптимальная активность при рН 8-9 ед.), которая расщепляет ТГ до ЖК и бета-моноглицерида, фосфолипаза А₂ (переваривает ФЛ), холестеринэстераза (разлагает эфиры ХН). Липаза действует только на поверхности эмульсионных капель жира. Эмульгирование липидов происходит при участии желчных кислот (гликохолевая, таурохолевая, гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая), первых молекул ЖК и моноглицеридных остатков, образовавшихся при действии липазы. На поверхности эмульгированных капелек жира образуется слой солей желчных кислот, который не позволяет им сливаться, и действие липазы облегчается.

Всасывание в энтероциты эмульсионных капелек жира размером до 500 нм проходит путем диффузии (или пиноцитоза) без предварительного гидролиза. Более крупные капли всасываются в виде мицелл после предварительного гидролиза с участием, с одной стороны, компонентов желчи – желчных кислот, ФЛ, ХН, а, с другой, ЖК, моноглицеридов, жирорастворимых витаминов и ХН пищи. За счет поверхностного гидрофильного слоя, образованного в основном ХН, мицеллы хорошо всасываются путем диффузии. После всасывания желчные кислоты покидают мицеллы и участвуют в энтерогепатической рециркуляции, играя важную роль не только для всасывания липидов, но и для метаболизма ХН, нормального функционирования гепатоцитов и перистальтики кишечника. Общее количество желчных кислот 15-18 г за сутки «обслуживает» до 100 г жира, совершая до 5-8 кругооборотов. Разрыхлению компонентов химуса и облегчению его эмульгирования способствует и углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной соляной кислоты кишечным бикарбонатом. ЖК с короткой углеродной цепочкой (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл, что особенно важно при вскармливании грудных детей молоком, их содержащим. Быстрее других всасываются нЖК.

В энтероцитах происходит ресинтез нейтральных жиров и ФЛ характерного для человека строения путем обмена ацилами ЖК из всосавшихся моноглицеридов и ЖК. Способность трансформировать липиды энтероцитами ограничена. Экспериментально доказано, что при перекорме после голодания экзогенными липидами часть жиров, в т.ч. и растительного происхождения, откладывается в адипоцитах в неизмененном виде. В то же время, состав жиров других клеток, кроме липоцитов, от экзогенного жира не зависит. Всосавшийся ХН частично этерифицируется. В энтероцитах происходит важнейший процесс формирования стабильных липопротеидных комплексов крупного размера – ХМ. Они состоят из молекул ТГ, ФЛ и ХН, покрытых гидрофильной белковой оболочкой. Этот особый белок называется апопротеин В48, синтезируется энтероцитами и печенью. Готовые ХМ диффундируют через мембрану энтероцитов в лимфатическую систему и по грудному протоку входят через правое сердце в легкие, а затем поступают в кровь большого круга. Следовательно, вышеописанные процессы страдают, прежде всего, при недостатке липазы панкреатического сока, желчи, поражениях эпителия кишечника. Эти механизмы нарушаются под действием следующих причин:

· отсутствие желчи в кишечнике – синдром ахолии, вызванный заболеваниями печени и желчевыводящих путей;

· нарушение поступления панкреатического сока в кишечник. К этому приводят заболевания поджелудочной железы (панкреатит, склероз поджелудочной железы);

· ингибирующее действие на функции энтероцитов антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойдоацетат, флоридзин);

· ускоренная перистальтика кишечника (понос);

· избыток двухвалентных щелочноземельных катионов (кальция, магния) в пище и воде, что ведет к образованию труднорастворимых (кальциево-магнивые) солей желчных кислот (мыла). Задержка всасывания и выведение через кишечник липидов и, в частности ХН, достигается с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестирол);

· гипокортицизм (недостаточность коркового слоя надпочечников) в связи с потерей натрия и осмотическими сдвигами, а также нарушениями фосфорилирования в энтероцитах;

· токсико-инфекционные поражения эпителия тонкого кишечника;

· авитаминозы А и В, дефицит холина создают трудности для образования в достатке ферментов, необходимых для ресинтеза ТГ иФЛ;

· первичная мальабсорбция липидов (целиакия, тропическая спру, лимфопролиферативные заболевания кишечника, хронические энтериты, гиповитаминоз фолиевой кислоты);

· прием значительных объемов тугоплавких животных жиров (например, бараньего), особенно детьми.

Во всех перечисленных нарушениях переваривания и всасывания резко увеличивается содержание жира в кале – стеаторея. Стул становится частым, липким, глинистым. Вторично при хронической стеаторее развиваются гиповитаминоз жирорастворимых витаминов А, D, E, K и гипокоагуляция.

Нарушение транспорта липидов.В плазме липиды циркулируют в комплексе с белками, приобретая растворимость. 5 % всосавшихся неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) переносятся в соединениях с альбумином, остальные жиры транспортируются в виде частиц – ЛП. В зависимости от химического состава выделяют не менее 5-6 классов ЛП. Одни богаты ТГ, другие – ХН, третьи – ФЛ. Их информационное отличие определяется апопротеидами.

Первый класс ЛП – это ХМ, самые богатые экзогенными липидами (особенно ТГ) вещества, связанные в основном с апопротеидами В48, меньше с апо-С 1-3. После всасывания ХМ некоторое их количество задерживается в легких, которые регулируют поступление липидов в артериальную кровь. Часть ХМ в крови расщепляется ЛПЛ, которая находится в эндотелии сосудов и активируется гепарином. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани, легких и сердца. ЛПЛ выделяется также печенью, селезенкой, почками. Под действием ЛПЛ хиломикроны теряют большую часть ТГ. Активный распад ХМ в легких обеспечивает высокую активность альвеолярных макрофагов и синтез ФЛ сурфактанта. В связи с этим при легочных инфекциях и заболеваниях благотворно действует жировая диета. Например, использование барсучьего и медвежьего жира при туберкулезе и пневмониях. Диета, богатая жирами у народов Севера, предупреждает бронхолегочную патологию.

ТГ, поставляемые при липопротеиновом липолизе ХМ, активно используются для получения ЖК в энергетике миокарда, диафрагмы. Фермент ЛПЛ за 12-14 часов после приема жирной пищи полностью освобождает плазму от ХМ. Активность ЛПЛ стимулируется инсулином и СТГ, катализатором которой служат апопротеины С и А. Гепарин запускает секрецию ЛПЛ, освобождая этот энзим из эндотелиальной стенки. «Похудевшие» от ТГ ХМ превращаются в остаточные частицы, способные к разрывам, с избыточной оболочкой из ФЛ и богатые апопротеинами не только В, но и С, Е и А классов, которые служат основой для образования ЛПВП. Альбумин подхватывает и удаляет при метаболизме ХМ НЭЖК и ускоряет просветление плазмы. У человека 80 % липогенеза в жировой ткани идет на основе готовых ЖК, а 20 % синтезируется из углеводов и самих ЖК.

Как известно, инсулин и СТГ активируют ЛПЛ; гепарин освобождает этот энзим из эндотелия. Отсюда, многие патологические состояния с нарушением жирового обмена инициируют нарушения гемостаза и развитие гиперкоагуляции в виде порочных кругов. Поэтому в связи с высокой потребностью в гепарине и альбумине для катаболизма ХМ липемия при ожирении очень часто сопровождается тромбофилическим синдромом. Более того, гипоальбуминемия вследствие голодания или нефротического синдрома протекает с задержкой катаболизма ХМ и других ЛП в плазме и способствует ГЛП. Ожирение провоцирует гиперинсулинизм и формирование ИНСД. Хиломикронемия ведет к развитию панкреатитов, панкреонекрозов и тромбоэмболии.

ЛПЛ участвует также в катаболизме ЛПОНП. ЛПВП поставляют ХМ, богатым ТГ, активаторы ЛПЛ – белки апопротеины С. В то же время, снабжая апопротеинами Е, потом забирают от остаточных частиц ХМ апопротеины С и А (т.е выполняют роль челнока). Таким образом, ЛПВП регулируют скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП с помощью обмена апопротеинами. В итоге, остатки ХМ получают от ЛПВП апопротеин Е, который способствует через особые апо-В/Е чувствительные рецепторы гепатоцитов их захвату и эндоцитозу в печени, где они и расщепляются. Оставшийся при этом распаде ХН используется для продукции желчных кислот, другие липиды выделяются с желчью, НЭЖК ресинтезируются в ТГ и используются для собственных пластических и энергетических нужд, для продукции ЛПОНП. Эндогенный путь кругооборота ЛП связан с продукцией в печени ЛПОНП.

Второй класс – ЛПОНП неоднородно нагружены ТГ, НЭЖК, ХН, ФЛ, связанные апопротеидами В48, 100, С и Е. Они синтезируются печенью, в меньшей степени – энтероцитами. В ходе катаболизма ЛПОНП превращаются в третий и четвертый классы – ЛППП и ЛПНП, насыщенные ХН и эХН, апопротеидом В100. Многие клетки, в том числе сосудистой стенки, богаты рецепторами апо-В100, поэтому ЛПНП для них – мощный поставщик ХН. В ходе катаболизма более 80 % ЛПНП утилизируется печенью, остальная часть захватывается макрофагами-«мусорщиками» и деградирует в них путем окисления.

Подобный путь выведения ЛП и ХН условно назван макрофагально-моноцитарный путь (ММП) регуляции липидного обмена. Он является альтернативным путем метаболизма избытка ЛПНП. Макрофагально-моноцитарный эндоцитоз усиливается при избытке ЛПНП, ХН и снижении печенью возможностей очищения плазмы от них. В этом случае избыток ЛПНП и ХН преобразуются в модифицированные частицы ЛПНП. Макрофаги, моноциты, эндотелиоциты несут на своей поверхности не только ЛПНП-рецепторы, но и «скавенжер»-рецепторы для захвата таких модифицированных ЛПНП. Они же регулируют образование ЛПЛ. При перегрузке плазмы ЛПНП и ХН клетки ММП активируются, пролиферируют и превращаются в пенистые клетки.

В литературе последних лет признается еще один альтернативный путь выведения ЛП и ХН из кровотока с участием апо-Е-белка. Он реализуется на 90 % печенью, а остальная часть – клетками ММП. Апо-Е-протеин входит в структуру главным образом ЛПОНП. Этот транспортер «перевозит» ХМ в гепатоциты в обход ЛПНП-рецепторам гепатоцитов. Апо-Е-белок реагирует с перлеканом – молекулами базальной мембраны, расположенной между гепатоцитами и эндотелиоцитами. Поэтому дизрегуляция клеток ММП, апо-Е-дефицитные состояния становятся важными механизмами формирования дислипопротеинемий и, значит, атеросклероза. Стало быть, дизрегуляция клеток ММП, зависящая от дисфункции иммунорегуляторной системы, вообще, существенно влияет на развитие атерогенеза и представляет основу теории патогенеза атеросклероза как хронической системной воспалительной реакции.

ЛП пятого класса представлены ЛПВП, собранными в гепатоцитах и энтероцитах на основе апопротеина А и остатков оболочек ХМ (насцентные диски). Они содержат фермент ЛХАТ, который переводит ХН в эХН; последний поступает внутрь ядра частицы ЛПВП. С кровотоком ЛПВП уносятся в печень, где катаболизируются. Таким образом, ЛПВП работают как челноки в дренажной системе для клеток, перенасыщенных ХН, и являются антиатерогенными. Нарушение нормального транспорта ЛП в здоровом организме формирует патологическое состояние в форме дислипопротеинемииили гиперлипопротеинемии (ГЛП).Термин дислипопротеинемия – более широкое понятие и отражает количественные и качественные сдвиги в системе ЛП плазмы.

Гиперлипопротеинемия – патологическое состояние, при котором нарушены образование, собственно транспорт и утилизация ЛП, сопровождаемое повышением плазменного уровня ЛП (ХН и/или ТГ). ГПЛ становится клинико-патофизиологическим синдромом, проявляющимся нарушением количества и состава ЛП в плазме. Суммарное содержание всех ЛП в плазме 4-8 г/л. Термины «гиперхолестеринемия» и «гипертриглицеридемия» являются уточняющими, т.к. при различных ГЛП возможно накопление ЛП, содержащих преимущественно ХН либо ТГ, либо то и другое. Термин дислипидемия и липемия не очень корректны, но применяются, поскольку свободных липидов в плазме нет. В зависимости от преобладания в плазме классов ЛП выделяют 5 типов ГЛП. По ведущему механизму образования ГЛП можно классифицировать на следующие 3 вида:

· - алиментарные;

· - ретенционные;

· - транспортные.

Следует отметить, что эти механизмы формирования ГЛП действуют сочетано. Например, причинами алиментарной ГЛП являются:

· перегрузка пищей, богатой ХН и ТГ, обедненной ненасыщенными жирными кислотами;

· состояния, вызывающие чрезмерную продукцию и видоизменение ЛП (продукционный механизм): СД, гиперкортицизм, хронический стресс, гипотиреоз, курение, алкоголизм, нефротический синдром, порфирия, длительное голодание оральная контрацепция.

Ретенционные ГЛП. Накоплению (ретенция) ЛП способствует блокада макрофагов. В норме высокая концентрация ЛП, к тому же видоизмененных, приводит к повышенному захвату их макрофагами посредством фагоцитоза. Большую роль в этом процессе играют рецепторы клеток-«мусорщиков» – макрофаги, чувствительные к производным ЛП – перекисным дериватам, а также гликированным и ацетилированным ЛП, в изобилии возникающих при различных нарушениях. В патологии эти тонкие физиологические механизмы становятся недостаточными, и возникает перегрузка клеток ЛП. Важным клиническим внешним признаком ГЛП являются ксантомы – скопление макрофагальных клеток, перегруженных ЛП и ХН в виде желтых, бурых, бугорчатых образований (папул) и пятен. Они располагаются на коже век, локтей, коленей, роговице, ахилловом сухожилии, в местах травматизации. Именно хорошее знание глазных и кожных проявлений ксантоматоза позволяет народным целителям предсказывать болезнь и безвременную кончину от осложнений атеросклероза. Тем более, об этих ранних внешних признаках ГЛП должен быть хорошо информирован врач любой узкой специальности (окулист, дерматолог, оториноларинголог), а не только терапевт и педиатр.

Причинами ретенционной ГЛП являются также факторы, которые вызывают одновременно и нарушение транспорта:

· дефицит или блок апопротеинов и других рецепторов ЛП, которые являются важными кофакторами для активности ЛПЛ и осуществления эндоцитоза макрофагами. Синтез рецепторов ЛПНП угнетается глюкокортикоидами, поэтому гиперкортицизм и хронический стресс способствуют накоплению ЛПНП;

· дефицит или низкая активность ЛПЛ. ЛПЛ активируется под влиянием апопротеина С, гепарина, инсулина, СТГ;

· относительный дефицит гепарина, который наблюдается при атеросклерозе и СД;

· ограниченная экскреция ХН и его производных с желчью при холестазе и обтурационной желтухе;

· дефицит ФЛ, на образование которых влияет недостаток липокаиновой субстанции, холина, метионина, бетаина, кобаламина

· нарушения синтеза и метаболизма ЛПВП.

Транспортная гиперлипопротеидемия возникает при обеднении печени гликогеном и усиленном липолизе. Наиболее известными причинами ее являются голодание, СД, избыток адреналина, АКТГ, СТГ, тироксина.

Характеристика типов гиперлипопротеинемий. Общепризнанными показателями максимального содержания ХН, ТГ и ЛП, выше которых можно говорить о ГЛП, являются:

· уровень общего ХН плазмы менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) (у детей до 180 мг %); 5,2-6,0 ммоль/л является пограничным и свидетельствует о средней степени риска атеросклероза;

· уровень ЛПНП 130-430 мг/дл (1,3-4,3 г/л);

· ХН (ЛПНП) менее 3,4 ммоль/л (130 мг/дл), более 4,2 ммоль/л (160 мг/дл) свидетельствует о высоком риске атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов (2004 г.) рекомендуeт целевой уровень ХН (ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л;

· ТГ менее 1,6 ммоль/л (140 мг/дл);

· наличие аномальных форм ЛП, например липопротеидов ХН, ЛП (а), обусловленных носительством аномальных форм апопротеина (а), апопротеина Е, повышает риск атеросклероза в десятки раз.

По классификации ВОЗ, выделяют 5 основных типов ГЛП. Отметим, что ГЛП не являются отдельными болезнями, а представляют собой симптомокомплексы, отражающие виды повышения уровня ЛП различных классов. Причиныами ГЛП могут быть действиеэкзогенных и эндогенных фактров.

I тип характеризуется избытком ХМ, возникших вследствие затруднения их катаболизма из-за дефицита или дефекта (в том числе наследственного) ЛПЛ. В плазме повышен уровень ТГ, но ХН в норме. Этот тип неатерогенен, способствует и сопутствует панкреатитам и панкреонекрозам. Стигмы – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, а также роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

IIа тип существует как первичная ГЛП в патогенезе опасного наследственного заболевания – семейной гиперхолестеринемии, так и приобретенная. Характеризуется избытком ЛПНП, ХН, индекс ХН/ТГ более 3,5. ТГ остаются в норме. Главная причина – дефект рецептора В/Е апопротеинов. Стигмы у больных до 45 лет – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, коленях, локтях, сухожилиях – ахиллово и четырехглавой мышцы бедра, роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

IIб тип – повышено содержание ЛПНП, ЛПОНП, ХН, ТГ, индекс ХН/ТГ не более 1-2; повышена продукция апо-В протеина. Ксантоматоз нетипичен; характерны ранние формы тяжелого атеросклероза, часто сочетающегося с СД, ожирением, стеатозом печени.

III тип – повышено содержание ЛППП, остаточные ХМ, ХН индекс ХН/ТГ не более 0,45, аномальный апо-Е. Стигмы – патогномоничные ладонные и туберозные ксантомы, следы от колец. Ускоренное развитие атеросклероза, СД, стеатоза печени.

IV тип – повышено содержание ЛПОНП, ХН; индекс ХН/ТГ менее 1,0; усилена продукция ТГ, ЛПОНП печенью. Сочетается с ожирением, стеатозом печени, СД, гиперурикемией, ускоренным развитием атеросклероза. Стигмы – ксантоматоза нет, типичное лицо Луи-Филиппа, липемия сетчатки.

V тип является комбинацией I и IV типа.

По частоте встречаемости и степени риска развития атеросклероза представим некоторые ГЛП подробнее.

Первичная ГЛП IIа типа, развивается при наследственной болезни – семейной гиперхолестеринемии (содержание ХН в 2-3 раза выше нормы). Она поражает не менее 0,2 % населения. ИБС развивается в 30-40 лет, каждый 20-й инфаркт миокарда происходит у носителя гена ГЛП IIа. У гомозиготов ХН повышается в 6-8 раз и даже у гетерозиготов – в 2-3 раза. Описан инфаркт на почве коронарного атеросклероза у 18 мес. ребенка в Германии. Ключевое патогенетическое звено – дефект рецептора апо-В/Е. Поэтому у больных нарушается захват и катаболизм гепатоцитами ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Образующийся избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, ведет к нерегулируемому накоплению ХН в клетках, их пенистой трансформации, способствуя развитию раннего прогрессирующего атеросклероза и ИБС. Ожирение и заболеваемость СД для пациентов не характерны. Наиболее типичные для этого типа стигмы – ксантомы ахиллова сухожилия и сухожилия четырехглавой мышцы бедра (у 75 % больных), век, роговицы, кожи локтей и коленей.

Вторичная, или приобретенная, ГЛП IIа типа наблюдается при гипотиреозе, гиперкортицизме, пищевой перегрузке ХН и ТГ, СД, нейрогенной анорексии, голодании. У пациентов с перечисленными состояниями ингибируются рецепторы ЛПНП гепатоцитов, что ведет к накопление их в крови. Известен синдром Вернера, в патогенезе которого наблюдается сочетание ГЛП c инсулинорезистентностью и развитием ИНСД.

Первичная ГЛП IIб типа развивается при наследственной семейной смешанной гиперлипидемии, поражает 2 % населения. У больных повышены содержание ХН, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, наблюдаются ранние осложнения ИБС, ишемической болезни мозга, менее характерно наличие стигм. Причины болезни – мутантные аллели рецепторов ЛПНП. Причины приобретенной формы такие же, как и у IIа типа. Ключевое звено патогенеза IIб типа – дефект апопротеина В с увеличением его синтеза, а, следовательно, и продукции гепатоцитами ЛПОНП при одновременно сниженной аффинности их к рецепторам ЛПОНП. Отмечается пониженная продукция апопротеина А, входящего в состав ЛПВП. В отличие от IIа типа, в крови больных IIб типа повышено содержание ХН, и ТГ, но менее драматично. Индекс ХН/ТГ около 1-2. У 10 % пациентов с ранним развитием ИБС и инфарктом миокарда в анамнезе отмечается такая форма дислипидемии. Ксантоматоз нетипичен.

ГЛП III типа известна как первичная болезнь широкой β-полосы, или дизбеталипопротеинемия, встречается в 0,1 % населения. Характерен прирост ЛППП, ХН. Ускоряется развитие атеросклероза сосудов сердца, мозга, аорты. Сопровождается развитием ожирения и ИНСД. Приобретенные формы развиваются при холестазе, гипокортицизме, гипотиреозе. Стигмы – патогномоничными считаются ладонные и подошвенные ксантомы, в области давления колец, межпальцевых складок, туберомы на локтях и коленях.

ГЛП IV типа – самая распространенная форма (встречается более чем в 2,5 %). Первичная форма называется семейной триглицеридемией. У пациентов высокий уровень ТГ, ХН повышен или в норме. Характерен метаболический синдром, включающий ожирение андроидного типа, ИНСД, гиперурикемию, гипертензию, стеатоз печени. Иногда этот симптомокомплекс именуют метаболическим Х-синдромом, связанным с дефектами водород-натриевого противопереносчика клеточных мембран. Этот синдром упоминается при изложении патогенеза ИНСД. До 6 % больных инфарктом миокарда имеют данное нарушение ЛП. Ключевое звено патогенеза как первичной, так и вторичной формы до конца не установлено. Предполагается первичная чрезмерная продукция апопротеина В и ЛПОНП в печени. Стигмы – ксантоматоз не типичен, но патогномичным является карикатурное отложение жира на лице и шее, как уЛуи-Филиппа.

Приобретенные формы ГЛП IV типа часто развиваются на фоне фенокопий ГЛП IV типа при алкоголизме, хроническом стрессе, остром гепатите, уремии, гликогенозе I типа (болезнь Гирке), СД, гемодиализе, моноклональной γ-патии, применении эстрогеновых контрацептивов, β-адреноблокаторов. Встречается у 6 % больных, перенесших инфаркт миокарда. Часто комбинируется с метаболическим Х-синдромом.

Таким образом, ГЛП II, III, IV классов характеризуются повышением фракции β-липопротеидов (β-фракцию при электрофорезе создают ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ХН, ТГ и являются высокоатерогенными. Профилактическими мероприятиями и лечением являются диета с ограничением ХН и насыщенных жиров, обогащенная нЖК, и применение статинов и фибратов.

К тяжелым формам дислипопротеинемии относят наличие патологического липопротеина-α [(ЛП (α)], содержащего мутантный белок – апопротеин (α). По структуре этот белок имеет сходные участки с профибринолизином, поэтому может рассматриваться как ингибитор плазминогена. Кроме того, ЛП (α) является активатором тромбоцитов, коагуляции и пролиферации ГМК. Поэтому ГЛП (α) повышает риск атеросклероза и тромбоза даже при низком уровне ХН независимо от диеты. Кодируется этот белок 6 аллелями, что создает 1000 кратную вариацию генокопий. Носительство генов ЛП (α) встречается у 90 % лиц с нетипичными формами ИБС, у 25 % всех лиц с ИБС моложе 60 лет. Существует мнение, что сохранение подобной мутации в поколениях оправдано биологически – у носителей ЛП (α) активнее действует система гемостаза и быстрее заживают раны.

Гиперальфалипопротеинемия – ГЛП, сопровождаемая повышением a-липопротеинов (a-фракцию при электрофорезе создают ЛПВП), обладает антиатерогенным действием. Первичная форма связана с усиленным синтезом апопротеина А-1, вероятно, повышенной активностью ЛПЛ с ускоренной деградацией апо-b-зависимых ЛП. У носителей этой формы ГЛП (не менее 4-8 % населения) продолжительность жизни выше на 5-7 лет.

Проблема приобретенной формы гипер-α-липопротеинемии органично связана с вопросами профилактики атеросклероза. Доказано, что ЛПВП стабилизируют содержание в плазме эйкозопентаеновых кислот, находящихся в изобилии в морепродуктах, и физические нагрузки. Повышенный уровень ЛПВП отмечается у спортсменов, у людей, употребляющих малые дозы алкоголя (менее 50 г этанола в сутки), у сексуально активных лиц.

Накопление жира в печени.Накопление жира в печени (стеатоз, ожирение печени) является одной из форм нарушения липидного обмена и результатом нарушения межуточного обмена липидов и углеводов. Печень – орган, получающий и секретирующий липидный материал, поэтому физиологическим процессом в гепатоцитах является поддержание баланса между поступлением липидов и их утилизацией и секрецией. Факторами, ограничивающими этот баланс, являются доступность и использование энергоресурсов и метильных донаторов. Наиболее частыми причинами, вызывающими стеатоз печени, считаются СД, ожирение, ГЛП, алкоголизм, отравления, голодание, гиповитаминозы, беременность. При многообразии причин выделяют следующие патогенетические пути формирования стеатоза печени:

· инфильтрационный механизм, связанный с избыточным поступлением липидов в гепатоциты;

· ретенционный механизм, связанный со снижением темпов сборки и синтеза ЛПОНП.

Избыточное поступление липидов (инфильтрационный механизм) возникает при ГЛП І, ІV типов. Этот механизм наблюдается при общем или углеводном голодании, ожирении, СД, а также при экстренной мобилизации сЖК из депо в результате действия АДГ, окситоцина, АКТГ, СТГ, кортикостероидов, адреналина, тиреоидных гормонов, гонад. По этим причинам гиперлипемия развивается во время стресса, адаптации к холоду, физической нагрузки, полового акта, злоупотребления алкоголем, беременности при активном росте плода в последнем триместре.

Ретенционный механизм. К нему сводятся следующие наиболее общие причины:

· снижение активности ферментов гепатоцитарного гидролиза и окисления жиров;

· непосредственное снижение секреции ЛПОНП (выхода из печени).

Ретенционный механизм является ведущим для формирования стеатоза печени при отравлениях гепатотропными ядами. Яды и их метаболиты связывают карнитин и ацетил-КоА и приостанавливают окисление ЖК, приводя к кетозу и способствуя появлению активных кислородных радикалов с перекисным окислением липидов, что нарушает сборку ЛПОНП. Так действуют хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, мышьяк, желтый фосфор. Угнетение синтеза белка в печени также приводит к дефициту апопротеинов и нарушению сборки ЛПОНП. Таким действием обладают фаллоидин – токсин бледной поганки, высокие дозы тетрациклина, цитостатики, витамин РР, вальпроевая кислота. Глюкокортикоиды в больших дозах усиливают синтез ТГ в печени. Алкоголь вызывает через вышеописанные механизмы ретенцию ЛПОНП. Задержка окисления сЖК и секреции ЛПОНП наблюдается при дефиците метильных групп. Метильными донаторами являются липотропные вещества – холин, метионин, витамин В₁₂, В₆, инозит. Дефицит этих веществ приостанавливает синтез в адекватных количествах ФЛ, необходимых для элиминации ЛПОНП из печени. Важное катализаторное значение для этой реакции имеет липотропный пептид клеток выводных протоков поджелудочной железы – липокаин. Эндогенная интоксикация при ХПН приводит к стеатозу печени вследствие накопления деривата гуанидина, являющегося акцептором метионина.

Нарушения межуточного обмена липидов.В это понятие входит нарушение интеграции липидного и углеводного метаболизма, проявляющееся в виде синдрома кетоза. Центральную интегративную роль различных видов обмена играет универсальный катаболит – ацетил-КоА. В печени он появляется в результате окисления ЖК, глюкозы, дериватов аминокислот. Судьба ацетил-КоА следующая: часть метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот Кребса, часть переходит в ЖК и стероиды при наличии глицерина (из реакций гликолиза), НАДФН₂ (из пентозного пути) и витаминов-коферментов. Значительная доля ацетил-КоА превращается в ацетоацетат, который в печени деацилируется и поступает в кровь. Существенная часть ацетоацетата восстанавливается в β-оксимасляную кислоту и декарбоксилируется в летучий ацетон. Ацетоацетат и его метаболиты (кетоновые тела) быстро используются для энергетических нужд нервной тканью, мышцами, легкими и почками, особенно при голодании. Кетоновые тела как нормальные метаболиты содержатся в плазме в количестве 3-10 мг/дл. Накопление кетоновых тел в крови (кетонемия) является результатом усиленного липолиза и избыточного поступления сЖК в печень. СЖК подвергаются β-окислению с образованием избытка ацетил-КоА и, в конечном итоге, превращаются в кетоновые тела. В сытом организме сЖК служат для построения ТГ, а при голодании и низком уровне инсулин-глюкагонового соотношения они интенсивно окисляются. Инсулин обеспечивает все некетогенные пути использования ацетил-КоА. Поэтому усиленный липолиз всегда сопровождается кетоацидозом, особенно в условиях дефицита инсулина. Главными причинами кетоацидоза являются:

· ускоренный распад липидов при дефиците или ограниченном использовании углеводов:

· ИЗСД (декомпенсированное течение);

· голодание;

· жировая диета при дефиците углеводов, которая вводится быстро, без адаптации;

· алкогольные отравления, приводящие к усилению липолиза под влиянием выброса гормонов гипофиза;

· стресс при относительной инсулиновой недостаточности;

· гликогеноз Гирке;

· подагра;

· отравление аммиаком при печеночной и почечной недостаточности;

· нарушение гликогенобразования в печени в результате токсикоинфекционных поражений приводит к сочетанию стеатоза и кетоацидоза вследствие ослабления активности цикла Кребса.