Патогенез. Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория

FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток.

По морфологической характеристике:

Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

- лимфобластные ОЛЛ (L₁, L ₂, L₃) – 75-85%;

- нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М₀-М₇) – 15-20%.

Варианты:

М₀ – недифференцируемый;

М₁ – миелобластный без созревания;

М₂ – миелобластный с созреванием;

М₃ – промиелоцитарный;

М₄ – миеломонобластный;

М₅ – монобластный;

М₆ – эритромиелоз;

М₇ – мегакариоцитарный.

Хронические лейкозы (ХЛ):

- миелобластный ХЛ;

- лимфобластный ХЛ;

Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

По иммунологической характеристике:по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

Стадии ОЛ:

- начальная стадия (латентный период);

- стадия развернутых клинических проявлений;

- терминальная стадия;

- ремиссия;

- бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;

- рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (10⁷-10¹⁰), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 10¹² клеток.

Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

1. суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;

2. ранние – от 18 до 30 мес.;

3. поздние – более 30 мес. от начала заболевания;

Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

Анамнез, клиника.Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток.

Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

1. Гиперпластический синдром – обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;

Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).

2. Геморрагический синдром (50-60%) - возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

3. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом – вследствие угнетения - редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

4. Костно-суставной синдром – (оссалгии) связан со скоплением лейкемических клеток поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

5. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией гранулоцитарно - моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).

6. Синдром нейролейкемии (5-8%) – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.

7. Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

8. Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкемической инфильтрацией, специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц.

Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями.

Исследования.Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИорганов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог).

ДиагнозОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований.

Лабораторные исследования

1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов – бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.

2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).

3. Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены:

а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;

б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны.

4. Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные.

5. Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного.

6. HLA- типирование: показано при трансплантации костного мозга.

7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы.

8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки».

Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:

а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л);

б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л;

в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).

Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное).

Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток.

Схема лечения:

Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток).

Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях.

Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д.

Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связано с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью.

Расчет дозы препаратов производится на м² поверхности тела по данным номограммы.

Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина.

Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются:

- индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%);

- консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции;

- реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии;

- профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии;

- поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года).

Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008

Индукция(продолжительность с 1 по 36 день лечения)

Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения или	Цитостатический эффект, блокирует размножение бластных клеток
Метилпреднизолон – 60 мг/м2 per os на весь курс лечения +
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю +	Тормозит синтез РНК, блокирует митозы клеток
Рубомицин 45 мг/м2 в/в на 8-й день терапии и на 22-й день – по показаниям +	Противоопухолевый антибиотик
Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона 1 раз в неделю №6 в возрастной дозировке

Консолидация(состоит из 3-х фаз: S₁ – с 7 по 12 неделю, S₂ – c 15 по 20 неделю и S₃ – с 23 по 28 неделю)

6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +	Блокируют компоненты клеточного цикла
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз в неделю
L-аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/м 1 раз в неделю	Подавляет включение нуклеотидов в ДНК
После каждой из фаз проводятся 2-х недельные курсы реиндукции

Реиндукция(13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)

Дексаметазон – 6 мг/м² per os на весь курс лечения

+

Винкристин 1,5 мг/м² в/в 1 раз в неделю

+

Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии).

Поддерживающая терапия(начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года)

Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)

6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +	Блокируют компоненты клеточного цикла
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз в неделю +
Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №4 на 37, 45, 53 и 61 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии)

Профилактика нейролейкемии.Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.

Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S₂ и три - на фазе S₃). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка).

Сопроводительная терапиянаправлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины.

Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации.

Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.

Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.

Новые методы лечения:

- комбинации новых цитостатических средств;

- аллогенная трансплантация костного мозга;

- генная инженерия.

Критерии полной ремиссии:

- отсутствуют клинические проявления патологического процесса;

- отсутствие бластных клеток в периферической крови;

- содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %;

- соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

Осложнения терапии Л:

- вторичный цитопенический синдром – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

- панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты, геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек, нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм – гипергликемия (ожирение, артериальная гипертензия);

- токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;

- ДВС-синдром, кровотечения;

- инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии, энтероколиты, сепсис;

- синдром острого лизиса опухоли;

- энцефалопатии, нейропатии – тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.

Течениеострого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания.

Прогноззависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде.

По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%.

За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии.