Билет № 28

1. Цепь патогенеза - последовательное включение ведущих механизмов болезни, связанных между собой причинно-следственными связями.

Ведущие факторы патогенеза включаются по времени позднее главного звена. К патогенезу относятся стержневые механизмы, обеспечивающие специфичность данного заболевания, и задача врача - среди многообразия различных проявлений определить патогенез заболевания.

Для иллюстрации цепи патогенеза разберем схему развития патогенеза острой кровопотери: этиологический фактор (кровопотеря) вызывает пусковой фактор, главное звено (уменьшение ОЦК) и реакции на понижение ОЦК: рефлекторное сужение сосудов, увеличение выброса крови и жидкости из депо, усиление реакции дыхательной системы и другие. Но если защитно-приспособительных реакций недостаточно, то развивается гипоксемия и гипоксия тканей, это ведет к патологическому нарушению обмена веществ, возникает ацидоз → нарушение деятельности центральной нервной системы (особенно дыхательного и сосудо-двигательного центров) → усугубление гипоксемии → повреждение клеток и субклеточных структур → накопление недоокисленных продуктов и дальнейшее нарушение функций различных систем организма.

Важнейшим механизмом развития болезни является нарушение регуляции гомеостаза и, особенно, нарушение механизма функционирования обратных связей. Это лежит в основе образования порочных кругов патогенеза, т.е. замыкание цепи патогенеза по круговому типу, когда возникшее патологическое отклонение уровня функционирования органа или системы начинает поддерживать и усиливать себя в результате появления положительной обратной связи. Так, при кровопотере патологическое депонирование крови, выход ее жидкой части из сосудистого русла увеличивают дефицит ОЦК, нарастает гипотензия, которая, в свою очередь, через барорецепторы активирует симпатоадреналовую систему, усиливает сужение сосудов, централизацию кровообращения, патологическое депонирование крови и дальнейшее нарастание гипоксии ЦНС, падение возбудимости ДЦ и ВМЦ. Своевременная диагностика начальных стадий образования порочного круга и предупреждение его становления имеет большое значение для успешного лечения болезни. Исход заболевания зависит от соотношения приспособительных и компенсаторных механизмов с патологическими явлениями, обусловленными разрушающим действием этиологического фактора: неадекватностью, нецелесообразностью ответных реакций организма: возникают истощающие организм гиперреакции либо замыкаются порочные круги патогенеза, ликвидация которых возможна только при проведении комплексного лечения.

Во многих случаях патология усугубляется вследствие слишком активной и неадекватной реакции организма, например при аллергических реакциях, болевом шоке. Слишком сильное раздражение чувствительных нервов вызывает их определенную местную деструкцию, не угрожающую жизни, а организм может погибнуть от болевого шока.

2. Желтухи(icteri, единственное число - icterus - желтуха). Общим признаком, объединяющим желтухи, является окрашивание слизистых и кожных покровов, что свидетельствует о нарушении обмена желчных пигментов. Последнее не всегда является свидетельством и следствием нарушения функций печени. В связи с многовариантностью патогенеза желтух иктеричная окраска покровов может приобретать характерный для данной формы патологии оттенок. Например, лимонно-желтый оттенок часто возникает при отложении в коже свободного билирубина, а зеленоватый - связанного.

Основным желчным пигментом, находящимся в норме крови, является непрямой (свободный) билирубин (уровень его равен в среднем 1,1 мг%). Он образуется из биливердина, который, в свою очередь, является продуктом преобразования протопорфирина, входящего в химическую структуру гема. Следовательно, уровень непрямого билирубина зависит от интенсивности гемолиза эритроцитов. Непрямой билирубин токсичен и водонерастворим. Находясь в плазме крови в комплексном соединении с транспортным белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках почек и отсутствует в моче, даже если его уровень начинает превышать норму.

Гепатоциты активно захватывают непрямой билирубин и превращают его в прямой (связанный). Суть процесса заключается в соединении непрямого билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, который идет с участием фермента глюкуронилтрансферазы (ГТФ). Образовавшийся прямой билирубин (билирубин диглюкуронид) селективно экскретируется гепатоцитом в желчный капилляр. Однако небольшая часть этого пигмента может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры. В связи с чем в крови в норме обнаруживается небольшое количество (до 0,2 мг%) прямого билирубина. Диффузия его может возрастать при повышении давления в желчных капиллярах.

Выделяясь в составе желчи, в желчевыводящих путях и в верхнем отделе тонкого кишечника, прямой билирубин превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике - в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонком кишечнике вместе с жирными кислотами, попадает в кровь системы портальной вены, захватывается печеночными клетками и разрушается в них. Этот этап обмена пигментов, как и все другие, происходящие в печеночных клетках, катализируются ферментами и энергозависимы. Часть стеркобилиногена, всасываясь вместе с водой в нижнем отделе толстого кишечника в геморроидальные вены, попадает через порто-кавальные анастамозы в систему нижней полой вены. Будучи водорастворимым и не связанным с белком, он легко фильтруется в почках и выводится с мочей, окрашивая ее в соломенно-желтый цвет.

Нарушение обмена желчных пигментов наблюдается при желтухах различного генеза, но в каждом случае имеет свои специфические черты.

В зависимости от происхождения желтух их делят на три вида: гемолитические ("надпеченочные"), механические ("подпеченочные") и собственно печеночные.

1. Гемолитическая желтуха.Причиной ее возникновения является избыточное разрушение эритроцитов, обусловленное внутри - и внеэритроцитарными факторами. Помимо проявлений, обусловленных гемолизом эритроцитов (анемии, гемоглобинурии), отмечается повышение содержания в крови непрямого билирубина. Это является результатом: а) избыточного его образования из гемоглобина и б) неспособностью нормальной печеночной клетки захватить и трансформировать избыточно содержащийся в протекающей крови непрямой билирубин. Последнему способствует также гипоксия, развивающаяся в результате гемолиза эритроцитов, ограничивающая активность ферментов гепатоцитов, в том числе - участвующих в деглюкуронизации непрямого билирубина. Избыток непрямого билирубина в крови обусловливает окрашивание кожи и слизистых. Степень окраски и оттенок ее зависят от интенсивности гемолиза. Одновременно с этим в большей мере окрашиваются как и моча, поскольку в них увеличивается концентрация стеркобилиногена. В случаях желтухи, обусловленной избытком лизиса эритроцитов, в крови и моче обнаруживается высокий уровень уробилиногена. В общий кровоток уробилиноген попадает, "проскакивая" печеночный барьер (в связи с высокой концентрацией пигмента в крови портальной вены). Последнее обусловлено, в свою очередь, избытком образования прямого билирубина в печени, а затем - уробилиногена в тонком кишечнике, часть которого всасывается там вместе с жирными кислотами.

2. Механическая желтуха.Ее называют еще подпеченочной, застойной или обтурационной желтухой. Причиной ее развития является стойкое нарушение выведения желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в просвет двенадцатиперстной кишки, обусловленное сужением или полным закрытием их просвета. К этому могут привести камни в желчевыводящих путях, воспалительный процесс в них, наличие паразитов в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей, опухоли, в том числе - головки поджелудочной железы.

Нарушение оттока желчи сопровождается повышением ее давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости их стенок и обратной диффузией многих компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях острой полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение и развитие воспалительного процесса, что получило название билиарного гепатита.

Для обтурационной желтухи характерно развитие двух синдромов: холемии и ахолии.

Холемия - "желчекровие" (греч. chole - желчь + haima - кровь). Это комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови компонентов желчи и главным образом - желчных кислот, в частности гликохолевой и таурохолевой. Именно им принадлежит основная роль в развитии характерных для холемии признаков и расстройств жизнедеятельности организма. Уже на ранних этапах появляется желтушное окрашивание кожи, слизистых склер, вызванное увеличением в крови уровня прямого билирубина. Прямой билирубин появляется в моче, как правило, в сочетании с желчными кислотами (холалурия), что придает моче специфический цвет. В крови повышается уровень холестерина (гиперхолестеринемия), отложение которого под эпидермисом кожи, в частности век, приводит к появлению ксантом. При холемии наблюдается кожный зуд, вызываемый раздражением нервных окончаний желчными кислотами. Развиваются артериальная гипотензия и брадикардия. Артериальная гипотензия обусловлена снижением адренореактивности сосудов и сердца, а также - понижением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот, проникающих через гематоэнцефалический барьер, повышается тонус бульбарных ядер блуждающего нерва, что потенцирует гипотонию и брадикардию. Желчные кислоты оказывают также прямое тормозящее действие на синусный узел сердца.

Холемия характеризуется снижением активности тормозных нейронов коры головного мозга, что сопровождается повышенной раздражительностью и возбудимостью. Позднее угнетаются и другие нервные центры головного и спинного мозга. В связи с этим развиваются депрессия, нарушение суточного ритма сна и бодрствования, легкая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов.

Синдром ахолии (греч. а - отсутствие признака или свойства + chole - желчь) характеризуется нарушением, в первую очередь, полостного пищеварения, возникающего вследствие отсутствия желчи в кишечнике. При этом отмечаются:

● нарушение расщепления и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов;

● наличие жира в кале (стеаторея);

● обесцвечивание кала из-за отсутствия в нем стеркобилиногена;

● дисбактериоз, сочетающийся с усилением процессов гниения и брожения в кишечнике и, как следствие, метеоризм;

● падение тонуса и подавление перистальтики кишечника, ведущее к запорам, чередующимся с поносами;

● гиповитаминоз K;

● нарушение биосинтеза белков, в том числе прокоагулянтов;

● повышение проницаемости стенок микрососудов, что в сочетании с гипокоагуляцией обусловливает развитие геморрагического синдрома.

3. Печеночная желтуха.К ней относят печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности желтух.

a) Паренхиматозная желтуха возникает вследствие прямого поражения ткани печени факторами инфекционно-паразитарного (вирусами, бактериями и их токсинами, малярийным плазмодием и др.) и инфекционного происхождения (органическими и неорганическими ядами, например, четыреххлористым углеродом, высокими дозами алкоголя; гепатотропными антителами и сенсибилизированными лимфоцитами; опухолями и др.). Характер и выраженность нарушений функции печени зависит от степени повреждения и массы пострадавших гепатоцитов. В значительной части случаев повреждение, начинаясь с изменения структуры клеточных мембран и (или) подавления активности ферментов, нарастает и может завершиться деструкцией печеночных клеток.

Практически при любом варианте повреждения печени нарушается желчесинтетическая и желчесекреторная функция гепатоцитов в зоне поражения. Однако для разных этапов развития патологического процесса присущи свои нюансы нарушения пигментного обмена.

На первой стадии (преджелтушной) ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов являются: появление в крови и в моче уробилиногена; причиной этого явлется повреждение ферментных механизмов захвата и окисления этого пигмента; высокий уровень в крови печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и др.), легко проникающих через поврежденную клеточную мембрану.

На второй стадии (желтушной) нарушается процесс коньюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в связи со снижением активности глюкуронилтрансферазы. Вследствие этого уменьшается количество образующегося билирубина диглюкуронида (прямого билирубина). Параллельно с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую ими желчь не только в желчные капилляры, но и в кровеносные. Это обусловливает появление в крови свободных желчных кислот, увеличение в ней уровня общего билирубина за счет прямого, а также - появление его в моче. Кроме того, сдавление желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами затрудняет эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры печени. В связи с этим уменьшается поступление желчи в кишечник, наблюдаются проявления холемии.

На третьей стадии, в случае тяжелого поражения печени (стадия прекомы), происходит полная утрата способности гепатоцитов захватывать и преобразовывать непрямой билирубин в прямой. В связи с этим уровень непрямого билирубина в крови начинает нарастать. На этом фоне начинает снижаться содержание в крови прямого билирубина и, как правило, исчезает уробилиноген. Последнее является следствием того, что в кишечник практически не поступает прямого билирубина. Нарушение барьерной и других функций печени, появление в крови токсических форм билирубина и других метаболитов приводят к существенному нарушению гомеостаза организма и угрозе развития печеночной комы.

б) Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением интрагепатоцитарного метаболизма билирубина. В этих случаях речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ряда ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи в основном наследственные. Вместе с тем некоторые их формы наблюдаются после перенесенных ранее заболеваний печени. В зависимости от механизма развития выделяют три формы желтух:

1) Синдром Жильбера. Это желтуха, в основе развития которой лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в печеночную клетку. Причиной ее является генетический дефект синтеза соответствующий ферментов. При этом повышение уровня общего билирубина в крови обусловлено увеличением содержания в ней свободного (непрямого) билирубина.

2) Синдром Криглера-Найяра. Этот вариант энзимопатической желтухи развивается вследствие дефицита глюкоронилтрансферазы - ключевого фермента превращения свободного билирубина в связанный.

3) Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночной клетки в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но частично и в кровь.