Диагностическая и лечебная тактика при гемофилии

Диагноз основывается на анамнестических данных, в частности наследственном анамнезе, наличии гематомного типа кровоточивости, результатах лабораторного исследования. Определение парциального тромбопластинового времени с кефалином подтверждает наличие гипокоагуляции, но имеет ориентировочное диагностическое значение. Тромбиновое и протромбиновое время не изменены. При тяжелых формах болезни отмечается увеличение общего времени свертывания плазмы, снижение потребления протромбина. Дефицит различных факторов свертывания и определение вида гемофилии проводят с помощью коррекционных проб. Выясняют, устраняется ли нарушение свертыванин компонентами крови с заведомо известным недостатком того или иного фактора. Если дефект свертывания, выявленный у больного, устраняется только адсорбированной сульфатом бария плазмой, в которой присутствует фактор VIII, но отсутствует фактор 1Х, то можно поставить диагноз гемофилии А. Если дефект исправляется только с помощью нормальной сыворотки, в которой присутствует фактор 1Х, но отсутствует фактор VIII, то ставят диагноз гемофилии В.

Вид гемофилии может быть определен также с помощью тестов смешивания. К плазме обследуемого добавляют последовательно в разных пробирках образцы плазмы больных с заведомо известной формой гемофилии, т. е. резким снижением уровней факторов VIII и 1Х, и определяют время свертывания (или время рекальцификации). При смешивании образцов с дефицитом одного фактора коррекции времени свертывания не происходит, в то время как смешивание образцов с дефицитом разных факторов свертывания ведет к взаимной коррекции этих факторов и нормализации процесса свертывания. Диагностика завершается количественным определением уровня дефицитного фактора.

Присутствие в плазме крови больного ингибитора фактора VIII:к доказывается с помощью гемагглютационного теста (проба Кумбса) с использованием антител против фактора VIII или теста, основанного на способности плазмы больного при добавлении к нормальной плазме удлинять парциальное тромбопластиновое время свертывания последней.

Лечение см выше

14. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейн-Геноха): Клиника, диагностика, лечение.

Геморрагический васкулит, или болезнь (пурпура) Шенлейна—Геноха — системный васкулит, поражающий сосуды микроциркуляторного русла (артериолы, капилляры и посткапиллярные венулы), с характерным отложением в их стенке иммунных депозитов, состоящих преимущественно из иммуноглобулинов А (IgA). Клинически данное заболевание проявляется прежде всего кожной геморрагической сыпью в сочетании с поражением суставов, ЖКТ и почек.

Клиническая картина пурпуры Шенлейна–Геноха складывается из четырёх типичных проявлений: кожной геморрагической сыпи, поражения суставов, желудочно-кишечного тракта и почек. Заболевание может иметь острое начало и сопровождаться общими, конституциональными симптомами — слабостью, недомоганием, лихорадкой. В большинстве случаев болезнь развивается исподволь, постепенно и существенно не нарушает общее состояние. Как правило, такой вариант начала болезни наблюдается при изолированном поражении кожи. Количество органных проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха варьирует от 1–2 до комбинации всех 4 классических признаков, которые могут развиваться в любой последовательности в течение нескольких дней или недель болезни. Однако в большинстве случаев болезнь начинается с кожной геморрагической сыпи. Редко в процесс могут быть вовлечены и другие органы, в частности, центральная нервная система и лёгкие. В среднем, частота основных клинических проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха такова:

· кожная геморрагическая сыпь — 100%;

· суставной синдром — 75%;

· абдоминальный синдром — 65%;

· поражение почек — 40%.

Поражение кожи в различные периоды болезни наблюдается у всех больных пурпурой Шенлейна–Геноха и является обязательным (sine qua none) критерием диагностики. В большинстве случаев кожная геморрагическая сыпь становится первым клиническим проявлением болезни, к которому в дальнейшем присоединяется поражение других органов и систем.

Изменения со стороны кожи чаще всего манифестируют в виде двусторонней симметричной геморрагической сыпи (пурпуры) с размером высыпаний от 3 до 10 мм. В самом начале своего развития кожные элементы геморрагической сыпи представляют собой папулы, возвышающиеся над поверхностью кожи, вследствие чего их можно легко ощутить при пальпации. Такая особенность геморрагической сыпи при пурпуре Шенлейна–Геноха связана с ее воспалительным происхождением и обозначается термином «пальпируемая пурпура». В течение нескольких часов инфильтрированность кожной сыпи исчезает, геморрагические папулы трансформируются в геморрагические пятна и пурпура перестает быть пальпируемой.

Также возможно развитие петехий — точечных кровоизлияний размером до 3 мм.

Значительно реже отмечаются экхимозы — крупные кожные геморрагии неправильной формы диаметром свыше 10 мм. Наиболее типичной локализацией экхимозов линейной формы являются места, подвергающиеся повышенной механической компрессии (кожные складки, резинка носков, тугой ремень, манжетка тонометра). Этот феномен при пурпуре Шенлейна–Геноха является аналогом симптома Кончаловского–Румпеля–Лееде или симптома жгута.

Кожные геморрагии не бледнеют при надавливании, что позволяет отличить их от эритемы. Наиболее типичной локализацией кожных высыпаний — нижние конечности — голени и стопы. Нередко пурпура распространяется на бедра, ягодицы, туловище, верхние конечности и исключительно редко на лицо. В процессе эволюции высыпания постепенно бледнеют, трансформируются в коричневые пигментные пятна и затем исчезают. При длительном рецидивирующем течении кожа на месте бывших высыпаний может пигментироваться вследствие развития гемосидероза. Характерная особенность кожного васкулита при пурпуре Шенлейна–Геноха — склонность к рецидивированию после длительного пребывания больного в вертикальном состоянии. При тяжёлом поражении кожи может наблюдаться слияние геморрагических высыпаний с их последующей буллезной трансформацией, изъязвлением и образованием длительно заживающих эрозий и язв. Наряду с геморрагической сыпью поражение кожи может быть представлено эритематозно-макулярными и уртикарными элементами. В отдельных случаях кожные высыпания могут сопровождаться зудом и локальной отёчностью тканей.

Как правило, поражение суставов развивается параллельно с поражением кожи. В четверти случаев суставной синдром предшествует появлению кожных высыпаний. Поражение суставов при пурпуре Шенлейна–Геноха обычно имеет характер мигрирующих полиартралгий, реже — артритов. Излюбленная локализация воспалительных изменений — коленные и голеностопные суставы, реже поражаются локтевые, лучезапястные и другие суставы. Эти проявления болезни всегда преходящи и доброкачественны, никогда не приводят к развитию стойких изменений в суставах. Длительность суставного синдрома редко превышает 1 нед.

Поражение желудочно-кишечного тракта отмечается у 60–80% больных детского возраста и нередко носит драматический характер с развитием тяжёлых хирургических осложнений, таких как инвагинация или перфорация кишечника. У взрослых больных абдоминальный синдром развивается несколько реже (40–65% случаев) и его течение более благоприятное. Наиболее постоянный симптом поражения желудочно-кишечного тракта при пурпуре Шенлейна–Геноха — боли в животе. В большинстве случаев абдоминалгии возникают одновременно или спустя несколько дней после появления кожных высыпаний и/или суставного синдрома. В то же время у 14–36% больных боли в животе опережают развитие кожной пурпуры в среднем на 2 нед.

Как правило, боли в животе возникают внезапно и носят схваткообразный характер, протекая по типу кишечных колик. Интенсивность их может быть столь велика, что заставляет больного громко кричать или принимать вынужденное положение с прижатыми к животу ногами. В некоторых случаях приём пищи усиливает боли, создавая типичную картину «брюшной жабы». Реже боли носят тупой или ноющий характер и существенно не нарушают общего состояния больного. Указанные проявления часто сопровождаются различными диспепсическими симптомами вследствие нарушения моторики кишечника (тошнота, рвота, диарея, реже — запор). У 70% больных отмечается анорексия. Наиболее типичная локализация болей — мезогастрий, эпигастрий или правая подвздошная область. Несколько реже боли возникают в правом подреберье или носят диффузный характер. Наибольшие сложности для диагностики представляют случаи, протекающие с болями в правой подвздошной области и требующие дифференциальной диагностики с острым аппендицитом. Позднее развитие системных признаков болезни (главным образом кожной пурпуры) часто становится причиной «необоснованного» проведения таким больным аппендэктомии.

Возможно появление клинических признаков раздражения брюшины, что у больных пурпурой Шенлейна–Геноха чаще может быть связано с асептическим перитонитом вследствие васкулита мелких сосудов брюшины. В таких ситуациях необходимо тщательное обследование, включающее лапароскопию, для исключения гнойного перитонита в результате возможной перфорации кишечной стенки.

Частым осложнением абдоминального поражения при пурпуре Шенлейна–Геноха является кишечное кровотечение, протекающее клинически ярко (мелена, гематемезис, гематохезия), или латентно (положительные гваяковая и/или бензидиновая пробы). По данным некоторых авторов частота кровотечения при абдоминальном синдроме достигает 35%. Как правило, признаки кишечного кровотечения сочетаются с болями в животе, хотя в ряде случаев они обнаруживаются и при отсутствии каких-либо субъективных признаков поражения желудочно-кишечного тракта. Выраженность кровотечения может достигать значительной степени и приводить к развитию геморрагического шока, требующего массивных гемотрансфузий.

К относительно редким осложнениям абдоминального синдрома относят:

· тонкокишечную непроходимость (как правило, связана с кишечной инвагинацией);

· паралитический илеус;

· панкреатит;

· аппендицит;

· холецистит;

· поздние стриктуры подвздошной кишки;

· синдром мальабсорбции вследствие экссудативной энтеропатии.

Следует отметить, что в отличие от идиопатической инвагинации, имеющей в основном илеоцекальную локализацию, инвагинация при пурпуре Шенлейна–Геноха в 70% случаев выявляется в тонкой кишке.

В последние годы установлено, что у большинства больных пурпурой Шенлейна–Геноха наблюдается субклиническое поражение кишечника, проявляющееся нарушением барьерной функции тонкой кишки для различных макромолекул. Показано, что в основе этой барьерной дисфункции лежит хронический неспецифический воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишки, выраженность которого коррелирует с кишечной проницаемостью и клинической активностью кожного васкулита.

Поражение почек у взрослых развивается почти в 2 раза чаще, чем у детей. В детском возрасте клинические признаки поражения почек обычно обнаруживают в течение первого месяца болезни. У 80% взрослых больных вовлечение в процесс почек отмечается в первые 3 месяца болезни, тем не менее, при хроническом рецидивирующем течении кожного васкулита возможно отсроченное возникновении признаков нефрита — спустя несколько месяцев или даже лет после дебюта болезни. Возможными предвестниками вовлечения в процесс почек у детей являются: мужской пол, возраст старше 5 лет, абдоминальный синдром, персистирующая кожная пурпура и снижение уровня фактора XIII в плазме крови. У взрослых больных к факторам риска поражения почек относят эпизоды инфекций в дебюте болезни, наличие лихорадки, распространение кожной сыпи на туловище, выраженные абдоминальные проявления болезни и наличие лабораторных признаков воспалительной активности. Тяжесть почечной патологии, как правило, не соответствует выраженности кожных проявлений болезни: поражение почек может развиться у больных с единичным эпизодом кожных геморрагических высыпаний и, в то же время, отсутствовать при непрерывно рецидивирующем эрозивно-язвенном поражении кожи. Следует отметить, как у детей, так и у взрослых отмечена достоверная положительная корреляция между частотой поражения почек и развитием абдоминального синдрома. У детей в половине случаев поражение почек имеет благоприятное течение с полным клинико-лабораторным выздоровлением, в то время как у большинства взрослых больных наблюдается тенденция к хроническому персистирующему течению нефрита.

Поражение почек при пурпуре Шенлейна–Геноха представлено гломерулонефритом и у половины больных характеризуется незначительно или умеренно выраженным мочевым синдромом (микрогематурия и протеинурия). У трети больных наблюдается макрогематурия, которая чаще всего развивается в дебюте нефрита, но может возникать и на более поздних этапах почечного поражения, нередко на фоне респираторных инфекций, напоминая течение синфарингитной нефропатии. Возможны и более тяжёлые проявления болезни, в том числе нефротический и остронефритический синдром, быстропрогрессирующий нефрит и острая почечная недостаточность. У 14–20% больных обнаруживается синдром артериальной гипертензии.

Наблюдается отчётливая (хотя и не обязательная) связь между степенью тяжести клинических проявлений гломерулонефрита и характером гистологических изменений в клубочках, выявляемых при биопсии почки. Так, у больных с бессимптомной гематурией обычно определяется лишь в большей или меньшей степени выраженная мезангиальная пролиферация. Появление протеинурии сопровождается усилением клеточной пролиферации и, если протеинурия достигает нефротического уровня, — нередким формированием эпителиальных «полулуний». У больных с рецидивами кожной пурпуры и повторными эпизодами макрогематурии тяжесть гистологических изменений в клубочках может нарастать. Наиболее важным прогностическим фактором считают долю почечных клубочков с «полулуниями» от общего числа клубочков. Так, по данным французских авторов, основывающих свои выводы на 151 наблюдении с оценкой состояния больных на протяжении от 1 года до 18 лет, среди пациентов с более чем 50% «полулуний» у 37% развилась терминальная почечная недостаточность, а ещё у 18% гломерулонефрит имел хроническое прогрессирующее течение. С другой стороны, у 85% пациентов, достигших терминальной почечной недостаточности, «полулуния» имелись более чем в половине почечных клубочков. У 70% больных с полным выздоровлением или персистированием минимальных изменений в моче «полулуний» в клубочках не было найдено.

Описаны единичные наблюдения поражения лёгких в виде альвеолярного кровотечения. Клинико-рентгенологические проявления легочного васкулита при пурпуре Шенлейна–Геноха неспецифичны и мало чем отличаются от таковых при других системных васкулитах. У большинства больных с альвеолярным кровотечением прогноз болезни крайне неблагоприятный.

В редких случаях отмечается развитие поражения сердца: перикардита с развитием тампонады сердца, коронарита с развитием инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности.

Возможно вовлечение центральной и периферической нервной системы. К клиническим проявлениям, позволяющим заподозрить церебровакулит в рамках пурпуры Шенлейна–Геноха, относятся упорные головные боли, различные поведенческие нарушения, локальные или генерализованные судорожные припадки. В основе подобных нарушений могут лежать субарахноидальные и внутримозговые кровоизлияния, субдуральные гематомы и инфаркты мозга, которые можно выявить с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга. Сдавление структур головного мозга гематомой может стать причиной развития очаговой неврологической симптоматики, которая может также наблюдаться при поражении мелких сосудов периферических или внутричерепных нервов.

Диагностика пурпуры Шенлейна–Геноха основывается на выявлении типичных клинических признаков заболевания, в первую очередь двусторонних кожных геморрагических высыпаний. Наличие характерной пальпируемой пурпуры на нижних конечностях при отсутствии других системных проявлений, вполне достаточное основание для установления диагноза пурпуры Шенлейна–Геноха при условии исключения вторичного характера геморрагической сыпи.

Лабораторные исследования

Специфических лабораторных тестов при пурпуре Шенлейна–Геноха не существует.

Стандартное обследование включает клинический анализ крови с обязательной оценкой количества тромбоцитов; общий анализ мочи; биохимический анализ крови; электрофорез белков сыворотки крови; коагулограмму с оценкой функции тромбоцитов.

Изменения в клиническом анализе крови могут отражать воспалительную активность болезни (СОЭ), а также выраженность осложнений (анемия при кишечном кровотечении). Наличие тромбоцитопении — критерий исключения пурпуры Шенлейна–Геноха.

При неосложнённых формах пурпуры Шенлейна–Геноха биохимические тесты малоинформативны, однако могут помогать в дифференциальной диагностике кожного лейкоцитокластического васкулита (синдром цитолиза при васкулите, ассоциированном с вирусами гепатита; гиперпротеинемия при миеломной болезни и болезни Шегрена). Выраженное повышение СОЭ и значительная диспротеинемия не характерны для пурпуры Шенлейна–Геноха.

Активность болезни отражают уровень фактора Виллебранда и тромбомодулина в плазме крови. Важно учитывать, что обнаружение высокого уровня продуктов деградации фибрина/фибриногена в плазме при активных формах болезни не является признаком развития ДВС-синдрома, а лишь отражает высокую воспалительную активность заболевания.

Иммунологическое исследование должно включать исследование антистрептолизина О (АСЛ-О), С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарного фактора (АНФ), антитела к нативной (двухспиральной) ДНК, комплемента, криоглобулинов, криофибриногена, антинейтрофильных цитоплазматичнских антител (АНЦА), анти-Ro(SS-A), антитела к кардиолипину. Большая часть указанных показателей необходима для исключения других заболеваний, протекающих с кожной пурпурой.

Вирусологическое исследование (направленное на обнаружение вирусов гепатита В и С) показано всем больным с кожными геморрагическими высыпаниями для исключения кожного васкулита, ассоциированного с хроническими вирусными заболеваниями печени.

Анализ кала на дисбактриоз.

Инструментальные исследования

Ключевую роль в подтверждении клинического диагноза играет биопсия кожи и/или почек, реже других органов, с обязательным проведением иммуногистохимического исследования.

Типичной находкой в биоптате кожи при световой микроскопии является картина лейкоцитокластического васкулита: фибриноидный некроз сосудистой стенки и периваскулярная инфильтрация нейтрофилами с их распадом и образованием лейкоцитарного детрита. Следует подчеркнуть, что подобная морфологическая картина обнаруживается при всех васкулитах, протекающих с поражением мелких сосудов. Характерный, но не абсолютный признак пурпуры Шенлейна–Геноха — фиксация в сосудистой стенке IgA-содержащих иммунных комплексов, обнаруживаемых при иммуногистохимическом исследовании. Кроме пурпуры Шенлейна–Геноха, IgA-депозиты могут быть выявлены при поражении кожи в рамках хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), хронических диффузных заболеваний печени алкогольной этиологии, целиакии, герпетиформного дерматита Дюринга.

Гистологическое исследование почечных клубочков показано для уточнения отдалённого прогноза гломерулонефрита. Морфологическая картина поражения почек при пурпуре Шенлейна–Геноха идентична таковой при болезни Берже (первичной IgA нефропатии). Наиболее частый морфологический вариант поражения почек — мезангиопролиферативный гломерулонефритнефрит, характеризующийся фокальной или диффузной пролиферацией мезангиоцитов. Иммуногистохимическое исследование выявляет гранулярные депозиты IgA, реже IgG, а также С3 фракции комплемента, фибрина. В более тяжёлых случаях отмечается формирование эпителиальных «полулуний».

Тяжёлый абдоминальный синдром может потребовать проведения эндоскопических исследований, в том числе лапароскопии, для исключения перфорации стенки тонкой или толстой кишки. Наиболее типично для абдоминальной формы пурпуры Шенлейна–Геноха развитие эрозивно-геморрагического дуоденита с преимущественным вовлечением нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Поражение толстой кишки встречается значительно реже и может манифестировать афтозными язвами и петехиальными высыпаниями, чаще локализующимися в нисходящей толстой и сигмовидной кишках.

В последние годы все шире используется ультразвуковое исследование брюшной полости, позволяющее обнаружить отёк кишечной стенки, гематому, дилятацию различных отделов кишечника, а также оценить протяженность указанных изменений. При повторных исследованиях можно проследить эволюцию кишечного поражения в виде уменьшения или нарастания отёка кишки, спонтанного разрешения или рецидива инвагинации, уменьшения дилятации кишечника и изменения количества свободной жидкости.

Информативным методом диагностики абдоминального поражения является контрастная рентгенография, выявляющая в различных отделах преимущественно тонкой кишки утолщение складок слизистой оболочки, моторную дисфункцию в виде дилятации или спазма, а также дефекты наполнения. Последние получили название «пальцевых вдавлений» вследствие чёткообразной деформации внутреннего контура кишки, возникающей на фоне резкого отёка и кровоизлияний в кишечную стенку.

Цели лечения

· Увеличение продолжительности и качества жизни.

· Достижение ремиссии.

· Снижение риска обострений.

· Предотвращение необратимого повреждения жизненно важных органов.

· Показания к госпитализации

· Впервые выявленная пурпура Шенлейна–Геноха для уточнения диагноза и подбора лечения.

· Обострение болезни.

· Развитие осложнений.

Немедикаментозное лечение

Применяется редко, главным образом, как дополнение медикаментозной терапии: при альвеолярном кровотечении, быстропрогрессирующем нефрите и острой почечной недостаточности показано проведение обменного переливания плазмы (плазмаферез) с эксфузией 30–60 мл/кг за сеанс и замещением донорской плазмой или 5% раствором альбумина. При развитии почечной недостаточности показано проведение гемодиализа.

Медикаментозное лечение

При поражении кожи могут быть эффективны такие лекарственные средства, как колхицин, дапсон, дисулон, димоцифон, сульфасалазин, комбинация дапсона с пентоксифиллином. Механизм действия сульфасалазина, по-видимому, связан с подавлением кишечного воспаления и нормализацией проницаемости слизистой оболочки. Глюкокортикоиды эффективны у подавляющего числа больных, особенно в высоких дозах, однако их длительное применение у больных пурпурой Шенлейна–Геноха без вовлечения внутренних органов является ошибкой, поскольку тяжесть побочных эффектов в такой ситуации может превосходить тяжесть самой болезни.

Схемы назначение препаратов:

· колхицин внутрь 1– 2 мг 1 раз в сутки, длительно;

· димоцифон внутрь 100 мг 1 раз в сутки, длительно;

· дапсон внутрь 100 мг 1 раз в сутки, длительно;

· дисулон внутрь 100 мг 1 раз в сутки, длительно (препарат не зарегистрирован в России, что затрудняет его получение);

· пентоксифиллин внутрь по 400 мг 3 раза в сутки, длительно;

· сульфасалазин внутрь по 500–1000 мг 2 раза в сутки, длительно.

Поражение желудочно-кишечного тракта с интенсивными абдоминалгиями — абсолютное показание к назначению глюкокортикоидов:

преднизолон внутривенно капельно 300–500 мг/сут в течение 3 дней подряд с последующим переходом на приём внутрь 0,5 мг/кг 1раз в сутки в течение 2–3 нед, затем быстрое снижение дозы по 5 мг каждые 3 суток до полной отмены.

Важно, что желудочно-кишечное кровотечение (в том случае, если оно обусловлено васкулитом, а не иными причинами) не является противопоказанием к назначению глюкокортикодов внутрь, а, напротив, служит одним из основных показаний к такому лечению. Отказ от использования глюкокортикоидов при тяжёлом абдоминальном синдроме («мотивируемый», например, наличием признаков желудочно-кишечного кровотечения) глубоко ошибочен, поскольку альтернативные методы лечения абдоминальных поражений при пурпуре Шенлейна–Геноха значительно уступают глюкокортикоидам по своей эффективности. Противопоказанием к назначению глюкокортикоидов внутрь при абдоминальном синдроме может быть только перфорация стенки кишки, которая в настоящее время крайне редко осложняет течение пурпуры Шенлейна–Геноха.

Наибольшие проблемы чаще всего связаны с выбором средств лечения хронического гломерулонефрита: недооценка тяжести поражения почек и отказ от своевременного проведения активной иммуносупрессивной терапии могут привести к развитию резистентного к лечению гломерулонефрита, в том числе быстропрогрессирующего; с другой стороны, необоснованное назначение высокотоксичных цитостатических препаратов при доброкачественных формах поражения почек также недопустимо. Уменьшить степень неопределённости в таких ситуациях позволяет проведение биопсии почки. Большинство авторов считают оправданным применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов, цитостатиков и/или сеансов плазмафереза в случае тяжёлого гломерулонефрита (более 50% клубочков с эпителиальными «полулуниями»).

В этом случае используется следующая схема:

преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4–6 нед, затем снижение дозы по 2,5 мг/нед до полной отмены или до приёма поддерживающей дозы 5–10 мг/сут или преднизолон внутривенно 15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 сут (всего 6–20 трёхдневных «пульсов» с интервалом в 3 нед)

+

циклофосфамид внутривенно 15 мг/кг 1 раз в 3 нед, под контролем уровня лейкоцитов периферической крови (всего 6–20 «пульсов»)

+

плазмаферез с объёмом эксфузии 30–60 мл/кг, 10–14 сеансов.

В отношении менее тяжелых форм гломерулонефрита единства мнений нет. При IgA-нефропатии (но не при пурпуре Шенлейна–Геноха) в 3 рандомизированных испытаниях с контрольной группой больных была продемонстрирована эффективность циклофосфамида (в сочетании c дипиридамолом и варфарином), заключавшаяся в снижении протеинурии, стабилизации функции почек и торможении развития гломерулосклероза. Однако возможность широкого применения этого препарата ограничивается его высокой токсичностью.

Кроме того, для лечения больных с нефротическим и быстропрогрессирующим гломерулонефритом предлагается использовать внутривенные иммуноглобулины:

иммуноглобулин человеческий нормальный внутивенно по 400–1000 мг в течение 1–5 сут, повторные курсы 1 раз в месяц в течение 6 мес.

В неконтролируемых испытаниях, проводимых французскими авторами, применение иммуноглобулина было сопряжено с отчётливым улучшением состояния большинства больных. Механизм действия иммуноглобулина, применяемого в высоких дозах для внутривенного введения или в средних дозах для внутримышечного введения, остается не вполне ясен; авторы склонны объяснять положительный эффект препарата растворением иммунных комплексов. К сожалению, возможности практического использования такой терапии ограничиваются высокой стоимостью лечения.

Коррекция нарушений гемостаза, ранее считавшаяся первоочередной задачей в лечении пурпуры Шенлейна–Геноха, в настоящее время рассматривается лишь в качестве вспомогательного метода терапии, перспективы которого оцениваются скептически. В практическом плане представляют интерес два недавних сообщения японских исследователей: об успешном лечении тяжелого абдоминального синдрома при пурпуре Шенлейна–Геноха инфузиями фактора свертывания крови XIII (фибринстабилизирующего) и о благоприятном долгосрочном клиническом и патоморфологическом эффекте фибринолитической терапии урокиназой на течение гломерулонефрита при пурпуре Шенлейна–Геноха. В то же время использование XIII фактора при «абдоминальной пурпуре» в связи с высокой стоимостью препарата, по-видимому, может быть реальной альтернативой глюкокортикоидам лишь в редких случаях их неэффективности (или противопоказаний к их применению):

фактор свертывания XIII внутривенно 15000–25000 МЕ в течение 3–7 сут

или

урокиназа внутривенно медленно 5000 МЕ/кг 3 раза в неделю в течение 3–12 нед.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение проводится больным с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта и развитием хирургических осложнений (инвагинация или перфорация кишки).

15. Облитерирующий тромбангиит (болезнь Винивартера-Бюргера): этиология, клиника, диагностика, лечение.

Облитерирущий тромбангиит, или болезнь Бюргера, представляет собой воспалительное поражение артерий и вен среднего и мелкого калибра в области нижних и верхних конечностей. Заболевание может клинически проявляться поражением сосудов только рук или только ног. В редких случаях в патологический процесс вовлекаются церебральные, коронарные и висцеральные артерии.

Традиционно считалось, что болезнь Бюргера наблюдается у мужчин молодого возраста, как правило, курящих. Однако в последние годы наблюдаются случаи этого заболевания у женщин, что некоторые связывают с распространением курения среди женщин.

Этиология заболевания не выяснена, имеются указания на роль наследственных факторов, в частности, носительства антигенов HLA — А9 и В5. Сообщается о появлении у больных антител, направленных против коллагена I, III и IV типов, а также против эластина и ламинина.

Патоморфологически наблюдается воспаление мелких и средних артерий и вен конечностей, выражена сегментарность процесса, в сосудах могут образоваться тромбы. Поздняя стадия характеризуется пе-риваскулярным фиброзом, облитерацией просвета сосудов, хотя одновременно возможна и реканализация части пораженных артерий. Воспалительный процесс протекает волнообразно — в течение месяцев, лет и приводит к окклюзии артерий.

Клинические проявления облитерирующего тромбангиита

Заболевание развивается в основном у молодых мужчин (редко у женщин) в возрасте до сорока лет, хотя может встречаться и в более позднем возрасте, а также у подростков. Всегда наблюдается поражение двух нижних и/или двух верхних конечностей — начиная с дистальных отделов с распространением проксимально. Весьма характерна триада: перемежающаяся хромота, синдром Рейно и мигрирующий поверхностный тромбофлебит в дистальных частях конечностей. Перемежающаяся хромота проявляется болями при ходьбе в подъеме стопы и нижней части икроножных мышц; в случае поражения верхних конечностей при работе руками возникают боли в мышцах кисти и предплечья («перемежающаяся хромота» верхних конечностей).

Наблюдается повышенная чувствительность кистей и стоп к холоду, резкое побледнение пальцев стоп и кистей при охлаждении; пальцы могут быть цианотичными, появляются болезненные узелки и кровоизлияния на подушечках пальцев. Не все пальцы поражаются в одинаковой степени, что связано с неравномерностью поражения артериального русла. Могут быть бледными и холодными не только пальцы, но и стопы и кисти. При тяжелой ишемии появляются боли в дистальных отделах конечностей в покое, трофические поражения ногтей, болезненные изъязвления и даже гангрена кончиков пальцев; возможна самопроизвольная ампутация некротизированных участков. Тяжелые поражения пальцев могут провоцироваться травмой.

Часто определяется отсутствие пульса (или значительное снижение пульсации) на артериях ног — a. dorsalis pedis, a. tibialis posterior и на артериях рук — a. radialis, a. ulnaris, при этом пульс на плечевых и подколенных артериях нормальный.

У больных нередко наблюдаются вторичные инфекции кожи и подкожной клетчатки в дистальных отделах конечностей.

Болезнь довольно быстро прогрессирует и характеризуется частыми обострениями, которые нередко провоцируются воздействием холода или интенсивным курением. Боли в покое, язвы и гангрена могут появляться в срок от нескольких месяцев до нескольких лет — считая от первых проявлений заболевания.

Лечение облитерирующего тромбангиита в первую очередь состоит в отказе от курения. Так же, как и при атеросклерозе артерий нижних конечностей, рекомендуют дозированную ходьбу с целью развития коллатералей, прием трентала по 300 мг 3 раза в день, аспирина по 0,1 г/сут. Имеются сообщения о благоприятном эффекте антагонистов кальция.

Симпатэктомия в ряде случаев позволяет уменьшить боли и другие проявления вазоспазма. Реваскуляризация неприменима, так как имеется множественное поражение мелких сосудов.

Сообщается также о положительном действии плазмафереза и гипербарической оксигенации, но эти методы не являются общепринятыми.

При появлении некрозов проводится ампутация пораженных пальцев рук (при правильном ведении больных это, к счастью, требуется не часто); при гангрене пальцев стопы или самой стопы проводится экономная (низкая) ампутация — обычно по границе некротизированных тканей. У больных с проявлением вторичной инфекции назначаются антибиотики.

Прогноз у пациентов, прекративших курение и не имеющих частых обострений, достаточно благоприятный. У больных, продолжающих курить, с частыми обострениями заболевания — прогноз в отношении сохранения стопы значительно хуже.

16. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу): варианты, клиника, диагностика, лечение.

Неспецифический аортоартериит (НАА; синонимы: неспецифический аортоартериит, артериит Такаясу, болезнь отсутствия пульса, артериит молодых женщин, облитерирующий брахиоцефальный артериит, первичный артериит дуги аорты, синдром дуги аорты) относится к группе системных васкулитов. Характеризуется НАА неспецифическим продуктивным воспалением стенок аорты, ее ветвей с облитерацией их устий, а также крупных артерий мышечного типа.

Наиболее распространенной является классификация, предложенная в 1967 г. A.Ueno и соавт., модифицированная в 1977 г. Lupi-Herrera и соавт. В основе данной классификации – разделение НАА по локализации поражения на 4 типа:

• I тип – изменения дуги аорты и отходящих от нее артерий;

• II тип – поражение грудного и/или брюшного отделов аорты и их ветвей;

• III тип – патологический процесс в дуге аорты и/или ее ветвях сочетается с изменениями в грудном или брюшном отделах аорты;

• IV тип – поражение основного ствола легочной артерии или ее ветви в сочетании (или без него) с любым из первых трех вариантов.

В основе клинической симптоматики лежат наруше­ния кровоснабжения различных органов и систем, но особенно часто конечностей. Больные жалуются на усталость в верхних и (или) нижних конечностях, быструю утомляемость и перемежа­ющуюся хромоту при нагрузках (более чем у /з больных), боли по ходу артерий, изредка развитие синдрома Рейно. При обследо­вании отмечается отсутствие пульса, чаще всего в зоне радиаль­ной, ульнарной и сонной артерий. Полезно проводить симметрич­ное прощупывание пульса при поднятых над головой руках. Этот прием позволяет лучше определять возникшую асимметрию пуль­са. Характерна асимметрия давления. Часто в области проекции стенозирующего сосуда выслушивается систолический шум, осо­бенно над сонными артериями, в надключичной области, по ходу брюшной части аорты. Повышение артериального давления отме­чено более чем у половины больных. Гипертензия может быть связана с поражением почечных и сонных артерий с развитием гиперренинемии. Нередко у больных развиваются нарушения зрения, связанные как с поражением сосудов, кровоснабжающих глазное дно, так и с часто возникающей ретинопатией. Достаточ­но часто отмечаются признаки церебральной ишемии в виде об­мороков, обусловленные поражением сонных артерий, а также симптомы поражения сердца, легочная гипертензия и др.

ГКС назначают при активном течении болезни, наличии «ост рофазовых» показателей воспалительной активности. Обычно на­значают преднизолон в дозе 30—40 мг/сут в 3—4 приема в тече­ние 1,5—2 мес с последующим переводом больного на поддержи­вающую дозу.

При хроническом течении болезни без ярких признаков актив­ности процесса можно рекомендовать нестероидные противовос­палительные препараты в средних и больших дозах.

Широко используют сосудорасширяющие средства, улучшаю­щие микроциркуляцию, — продектин, компламин, стугерон, анги отрофин, их назначают курсами по 2,5 мес — 2—3 раза в год.

При выраженной гиперренинемии рекомендуются антагонисты ренина, а также симптоматическая гипотензивная терапия.

Гепарин показан при быстром нарастании окклюзии в том или ином сосудистом регионе в дозах 20000 ЕД/сут в течение 1—2 мес до развития признаков улучшения кровообращения. Кроме того, назначают антиагреганты (например, трентал) для улучше­ния микроциркуляции.

В последние годы проводится хирургическое лечение аортоар териита: резекция пораженного сегмента с протезированием, шун тирование, эндартерэктомия, а при реноваскулярной гипертензии нефрэктомия [Покровский А. В., 1979].

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании комплекса ха­рактерных клинических проявлений болезни: сосудистая недоста­точность, проявляющаяся асимметрией или отсутствием пульса, различием артериального давления, сосудистыми шумами, обмо­рочными состояниями и преходящими нарушениями зрения, пере­межающейся хромотой, возникающей у молодых женщин.

Определенное диагностическое значение имеет рентгенологи­ческое исследование органов грудной клетки, позволяющее вы­явить расширение тени аорты, кальцификации, нечеткость конту­ров нисходящей части аорты, признаки легочной гипертензии, нечеткость контуров ребер из-за развития коллатералей.

Наибольшее диагностическое значение имеет ангиография, с помощью которой устанавливают топическую диагностику арте­риальных окклюзий и коллатералей, аневризматических выпячи­ваний. Наиболее часто при артериографии наблюдается пораже­ние подключичных артерий, нисходящей части аорты, почечных и сонных артерий и др.

Лечение и прогноз

Рекомендуется комплексное лечение болезни: приме­нение ГК.С, нестероидных противовоспалительных препаратов, способствующих улучшению магистрального и периферического кровообращения, реологических свойств крови, а при показани­ях — проведение реконструктивных операций на пораженных со­судах.

17. Узелковый полиартериит: этиология, клиника, диагностика, лечение.

Узелковый полиартериит (узелковый периартериит, классический узелковый полиартериит) —системный васкулит острого или подострого течения с преимущественным поражением артерий среднего калибра, клинически проявляющийся быстро прогрессирующим воспалительным иишемическим поражением мягких тканей и внутренних органов.

Клиническая картина

Болезнь развивается остро или подостро; первично хронические варианты течения не характерны. Обычно узелковый полиартериит развиваелся не позднее 6 мес после инфицирования вирусом гепатита B.

В дебюте заболевания обычно отмечают неспецифические проявления (встречаются почти у 100% пациентов):

· лихорадку;

· астению;

· артралгии;

· миалгии;

· быстрая потеря массы тела (до 30 кг за 1–2 мес) вплоть до тяжёлой кахексии.

Другие поражения обычно развиваются в течение последующих нескольких недель.

Поражение кожи и подкожной клетчатки с формированием болезненных узелков (вследствие аневризм подкожных артерий) более специфично, однако отмечается лишь у крайне малого числа больных (около 5%). Узелки чаще располагаются в области икроножных мышц, реже — в области мышц предплечий.

Поражение периферической нервной системы (множественный асимметричный неврит с преобладанием моторных нарушений) возникает у большинства пациентов (75–80%). Неврит обусловлен ишемическим поражением нервных стволов вследствие васкулита vasa nervorum. Нередко часто вызывает сильную боль (иногда требующую назначения наркотических анальгетиков) и многообразные двигательные нарушения и трофические поражения мышц и кожи. Наиболее типично вовлечение в процесс n. radialis, n. medianus, n. ulnaris, n. peroneus profundus, n. peroneus superficialis и n. tibialis. Важнейшее клиническое значние имеет асимметричный характер поражения, что позволяет отличить множественный неврит, обусловленный системным васкулитом, от симметричной периферической нейропатии по типу «носков» и «перчаток», часто развивающейся у больных сахарным диабетом или висцеральным алкоголизмом. Кроме того, для диабетической или алкогольной периферической нейропатии не характерны двигательные нарушения, тогда как периферический неврит в рамках узелкового полиартериита почти неизменно вызывает моторные дисфункции (вплоть до периферического тетрапареза). Реже развивается поражение центральной нервной системы с вариабельной клинической картиной (неврологические дефицитарные нарушения, иногда деменция).

Поражение почек (ишемическая нефропатия) — самое частое висцеральное поражение (отмечается у 90–95% больных). Типична артериальная гипертензия, нередко злокачественная, осложняющаяся кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также эпизодами острой левожелудочковой недостаточности с сердечной астмой и отёком лёгких. Весьма характерно прогрессирующее снижение СКФ и развитие ХПН. Возможен разрыв аневризм внутрипочечных сосудов с массивным кровотечением, образованием обширных паранефральных гематом, требующих экстренного хирургического вмешательства.

В ряде наблюдений классического узелкового полиартериита, подтверждённого обнаружением аневризм артерий среднего калибра при ангиографии, было показана возможность развития гломерулонефрита, преимущественно мезангиопролиферативного и мембранозного.

Поражение желудочно-кишечного тракта (50–60% пациентов) манифестирует болями животе, усиливающимися после приёма пищи. Причина — ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит и другие осложнения, требующие хирургического вмешательства.

Поражение сердца (до 70% больных) связано со злокачественной артериальной гипертензией и/или коронариитом. Возможно развитие стенокардии, острого коронарного синдрома, вплоть до смертельного инфаркта миокарда.

Редкие (до 10% пациентов), но специфические проявления болезни — орхит и эпидидимит.

Поражение лёгких при узелковом полиартериите встречается крайне редко (10–20% случаев).

Диагностика узелкового полиартериита основывается на оценке клинической картины болезни и подтверждается ангиографическим исследованием и биопсией поражённых тканей (чаще — кожно-мышечного лоскута, икроножного нерва, реже — почки)

Лабораторные исследования

Клинический и биохимический анализы крови, как правило, малоинформативны для диагностики. У большинства больных определяется анемия хронического воспаления, возможен лейкоцитоз. На воспаление указывают как правило повышенные показатели СОЭ и CРБ, реже — фибриногена и α-глобулинов. Увеличение активности печёночных ферментов (АСТ и АЛТ) свидетельствует в пользу связи заболевания с инфицированием вирусом гепатита B. Нарастание концентрации креатинина и снижение СКФ свидетельствуют о прогрессирующем поражении почек.

Анализы мочи даже при поражении почек чаще всего остаются нормальными, возможна умеренная эритроцитурия. Протеинурия, как правило, бывает незначительной и нефротический синдром не развивается.

Крайне важно исследование маркёров инфекции вирусом гепатита B, обнаружение которых в части случаев позволяет обойтись без инвазивных диагностических процедур.

Инструментальные исследования

Ангиография. Патогномоничный признак — аневризмы артерий среднего калибра, в первую очередь, висцеральных ветвей брюшной аорты, а также отсутствие контрастирования дистальных сегментов внутриорганных артерий и артериол (симптом «обгоревшего дерева»). Ангиографическое исследование противопоказано при почечной недостаточности, что значительно снижает его ценность.

Цветное дуплексное картирование сосудов иногда используется для оценки кровотока, однако диагностическая ценность метода (по сравнению с ангиографией) пока не установлена.

Биопсия с морфологическим исследованием препаратов. Определяется интрамуральная и периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация артерий мышечного типа и артериол, иногда с примесью гранулоцитов; характерный признак — фибриноидный некроз стенки сосуда.

Цели лечения

· Увеличение продолжительности жизни.

· Повышение качества жизни.

· Достижение ремиссии.

· Снижение риска обострений.

· Предотвращение необратимого повреждения жизненно важных органов.

Показания к госпитализации

· Уточнение диагноза, оценка прогноза и подбор лечения.

· Обострение заболевания.

· Развитие осложнений.

Немедикаментозное лечение

Плазмаферез — метод лечения васкулита, не потенцирующий вирусной репликации. Он используется в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания. Частота выполнения процедур и объём эксфузии (в среднем 3,5 л плазмы за один сеанс) представлены ниже. Сеансы плазмафереза должны быть обязательно прекращены, если достигнута сероконверсия.

Медикаментозное лечение

С середины XX века в лечении узелкового полиартериита широко используются глюкокортикоиды и цитостатики, назначаемые на длительный срок. Данный подход позволил значительно увеличить выживаемость в первые годы болезни, однако способствует сохранению активной репликации вируса гепатита B, с которым связано значительно число случаев узелкового полиартериита, и увеличивает риск поздних осложнений, обусловленных формированием цирроза печени.

Начиная с 80-х годов XX века в лечении узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вирусным гепатитом B, стали использовать противовирусные препараты: видарабин, интерферон-α2 и ламивудин. Контролируемых рандомизированных испытаний, сравнивающих противовирусную терапию узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вирусом гепатита B, с традиционным иммуносупрессивным лечением не проводилось, однако косвенные сравнения свидетельствуют о значительном превосходстве противовирусной терапии (как с точки зрения клинического улучшения, так и с позиций формирования HBeАг/HBeАТ и HBsАг/HBsАТ сероконверсии).

Следует учитывать, что противовирусные препараты в большинстве исследований использовались в сочетании с плазмаферезом. Подобная схема имеет весьма высокую стоимость и остаётся недоступной многим больным. Кроме того, в некоторых случаях применения интерферона-α2b приводило к парадоксальным реакциям обострения болезни с нарастанием активности воспалительных реакций и усугублением проявлений васкулита. Риск особенно высок при назначении интерферон-α2 больным с уже имеющимся поражением почек. В подобных ситуациях предпочтительнее противовирусные препараты, не оказывающие стимулирующего воздействия на иммунокомпетентные клетки (ламивудину, в будущем, возможно, адефовир и энтекавир).

Используемая в настоящее время схема комбинированного иммуносупрессивного и противовирусного лечения узелкового полиартериита, связанного с инфекцией вирусом гепатита B, с использованием глюкокортикоидов, плазмафереза и ламивудина представлена ниже.

· День 1–7: преднизолон внутрь 1 мг/кг 1 раз в день.

· День 8: преднизолон внутрь 0,5 мг/кг 1 раз в день.

· Со дня 9: преднизолон внутрь 0,25 мг/кг 1 раз в день с последующим ежедневным снижением дозы в 2 раза до полной отмены.

При тяжёлых формах лечение целесообразно начинать с внутривенной инфузии («пульса») метилпреднизолона.

Метилпреднизолон внутривенно 1000 мг/сут в течение 3 сут.

Лечение дополняют сеансами плазмафереза (объём эксфузии 60 мл/кг).

· Неделя 1–3: плазмаферез 3 сеанса в неделю.

· Неделя 4–5: плазмаферез 2 сеанса в неделю.

· С недели 6 и до клинического выздоровления: плазмаферез 1 сеанс в неделю.

· Противовирусная терапия проводится по следующей схеме.

Со дня 7: ламивудин внутрь 100 мг/сут вечером натощак после сеансов плазмафереза, до достижения сероконверсии (максимум до 25 нед). Доза должна быть скорректирована при наличии почечной недостаточности.

Быстрое снижение дозы глюкокортикоидов вплоть до их полной отмены доспустимо лишь при продолжении полноценных сеансов плазмафереза (с указанной частотой и объёмом эксфузии). Если в силу каких-либо обстоятельств подобный подход реализовать не удаётся, то может потребоваться намного более продолжительный приём высоких доз глюкокортикоидов с более медленным темпом их отмены. Назначение циклофосфамида (значительно реже других цитостатических препаратов) может быть оправдано лишь в случаях особенно тяжёлого течения васкулита с органными поражениями, непосредственно угрожающими жизни.

18. Гранулематоз Вегенера: этиология, клинические синдромы, диагностика, лечение.

Гранулематоз Вегенера (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) — подострое или хроническое заболевание неустановленной этиологии, ассоциированное с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующееся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего лёгких и почек, а также верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха), в основе которого лежит васкулит мелких сосудов с образованием гранулём.

зависимости от локализации основных поражений принято выделять три варианта гранулематоза Вегенера:

· локальный — изолированное поражение верхних дыхательных путей и/или органа зрения или органа слуха;

· ограниченный — то же, что при локальном варианте, в сочетании с поражением лёгких или изолированное поражение лёгких;

· генерализованный — мультиорганные поражения с обязательным вовлечением почек.

В последние годы предложено сократить число вариантов болезни до двух: локального и висцерального (объединяющего ограниченный и генерализованный), между которыми существуют достоверные различия в выживаемости больных и в структуре причин смерти, в то время как между ограниченным и генерализованным вариантом таких различий не оказалось

Клиническая картина

Начало болезни может быть подострым (с развитием клинической симптоматики в течение нескольких недель) или первично-хроническим. У некоторых пациентов, особенно без поражения почек или лёгких, болезнь может иметь относительно спокойное течение.

Как правило, сначала появляются общие симптомы: недомогание (90% больных), лихорадка (до 90% случаев).

Часто развивается поражение суставов (60% наблюдений) — артралгии коленных, голеностопных, локтевых, плечевых суставов. В редких случаях возможно развитие синовитов, в том числе с симметричным поражением мелких суставов кистей и стоп; однако формирование стойких деформаций суставов не характерно.

Первые локальные проявления нередко связаны с поражением ЛОР-органов (отмечаются более чем у 90% пациентов): одно- и двустронний средний отит со снижением остроты слуха и возможностью развития глухоты, эрозивный и язвенно-некротический ринит с отхождением геморрагических корок из носа с неприятным гнилостным запахом, а также гайморит (реже — фронтит, этмоидит, сфеноидит). Типична резистентность к антибактериальной терапии, однако возможно волнообразное течение с чередованием периодов ухудшения состояния и спонтанного улучшения. У некоторых пациентов, чаще у молодых женщин, развивается так называемый подскладочный ларингит с гранулематозным воспалением в гортани и трахее, первоначально манифестирующий нарушением фонации, а в последующем — развитием стеноза в подскладочном сегменте, способного привести к острой асфиксии.

Могут развиваться также поражения глаз (до 50% больных): конъюнктивит, склерит, увеит, гранулёма мягких тканей орбиты с формированием экзофтальма и возможной слепотой. Иногда указанные состояния бывают первым или даже единственным проявлением болезни.

Генерализация заболевания часто сопровождается поражением кожи (у 45% пациентов): пурпура, папулёзно-некротические элементы над крупными суставами, напоминающие ревматоидные узелки, возможно развитие гангренозной пиодермии с множественными обширными и глубокими участками некроза мягких тканей.

Реже возникает поражение периферической нервной системы (до 25% случаев) по типу полинейропатии или множественного неврита.

Симптомы поражения лёгких обнаруживаются у 60–80% больных; к ним относят кашель, одышку, кровохарканье и боль в грудной клетке. Отмечаются рентгенологические признаки образования инфильтратов в лёгких, внутри которых в трети случаев образуются полости распада, реже возникает воспалительное поражение плевры. Возможно присоединение диффузного альвеолита с массивным лёгочным кровотечением и тяжёлой посгеморрагической анемией.

Поражение почек развивается приблизительно у 80% больных. Чаще всего встречается латентный гломерулонефрит, однако возможно развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита и острой почечной недостаточности, нефротического синдрома. Макрогематурия возникает редко. Важная особенность клинической картины гломерулонефрита при гранулематозе Вегенера — редкость и «мягкое» течение артериальной гипертензии.

Реже (20–25% пациентов) поражаются ЖКТ [ишемический энтерит и колит (с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки, кишечной непроходимости, позднего стеноза поражённого сегмента кишки)] и сердце (безболевая ишемия миокарда, стенокардия и инфаркт миокарда, перикардит, миокардит, вальвулит с преимущественным поражением аортального клапана и развитием аортальной регургитации, а также нарушения ритма и проводимости).

Анамнез и физикальное обследование

Диагностика гранулематоза Вегенера требует комплексного анализа особенностей клинической картины и течения болезни. Нередко на ранних стадиях болезни проводится антибактериальное лечение в связи с ошибочными диагнозами «бактериальный синусит», «пневмония», «туберкулёз лёгких», и неэффективность антибиотиков в таких ситуациях рассматривается как один из важных клинических аргументов в пользу системного васкулита. В случае диагностики на ранней стадии «ревматоидного» или «реактивного» артрита необходимо обращать внимание на малую эффективность лечения НПВП и низкими дозами глюкокортикоидов, не предотвращающими, как правило, прогрессирования локальных и системных проявлений болезни.

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови важен для оценки воспалительной активности (СОЭ, лейкоцитоз). С этой же целью определяют значения фибриногена и CРБ, также фактора Виллебранда, эндотелина-1 и других маркёров эндотелиальной дисфункции. Показана возможность обнаружения циркулирующих в кровотоке десквамированных эндотелиальных клеток, число которых достоверно коррелирует с клинической активностью васкулита.

Из иммунологических исследований ключевая роль принадлежит определению антител к цитоплазме нейтрофилов. Известны две главные разновидности этих антител: преобладающие по частоте среди больных гранулематозом Вегенера антитела к протеиназе-3 и реже выявляемые антитела к миелопероксидазе. Несмотря на то, что ни один из применяемых в настоящее время методов определения названных антител не обладает абсолютной специфичностью и чувствительностью, их обнаружение значительно сужает круг дифференциальной диагностики, а при уже подтверждёном гистологически диагнозе гранулематоза Вегенера позволяет мониторировать активность заболевания и прогнозировать развитие его обострений. Тем не менее, у 10% больных с гистологически доказанным гранулематозом Вегенера (преимущественно при локальном варианте болезни) антитела к цитоплазме нейтрофилов не определяются ни одним из доступных в настоящее время методов.

Большое значение имеет лабораторная оценка функции жизненно важных органов, в первую очередь почек: определение креатинина и электролитов сыворотки, расчёт СКФ, контроль показателей общего анализа мочи.

Инструментальные исследования

Золотым стандартом для подтверждения диагноза васкулита остаётся гистологическое исследование поражённой ткани (слизистой оболочки носа, ткани лёгкого, кожи или почки, грануляционной ткани орбиты глаза), получаемой в ходе оперативных вмешательств или путём биопсии, с обнаружением фибриноидного некроза и воспаления стенки сосудов в сочетании с периваскулярными и экстравазальными гранулёмами.

Для диагностики анатомических изменений во внутренних органах (особенно лёгких), в орбите, придаточных пазухах носа и в гортани, а также для обнаружения активного воспалительного процесса широко используются методы лучевой и радиоизотопной диагностики: рентгенография, КТ, МРТ, сцинтиграфия с галлием-67 и позитрон-эмиссионная томография с 18-фтордеоксиглюкозой.

Лечение

Лечение гранулематоза Вегенера принято подразделять на три этапа: индукция ремиссии; поддержание ремиссии; лечение обострений (рецидивов). Воспалительные поражения, обусловленные васкулитом, могут разрешаться, оставляя после себя нефункционирующую рубцовую ткань.

Немедикаментозное лечение

Применяется редко, главным образом, как дополнение медикаментозной терапии: при альвеолярном кровотечении, быстропрогрессирующем нефрите и острой почечной недостаточности показано проведение обменного переливания плазмы (плазмаферез) с эксфузией до 3,5–4 л за сеанс и замещением донорской плазмой или 5% раствором альбумина. При развитии почечной недостаточности показано проведение гемодиализа. В редких случаях у больных с локальным гранулематозным процессом в орбите, резистентном к иммуносупрессивной терапии, может быть применена направленная лучевая терапия.

Медикаментозное лечение

Индукция ремиссии

Тактика индукции ремиссии может варьировать в зависимости от степени распространённости и тяжести возникших поражений. Основа лечения на этапе индукции ремиссии — глюкокортикоиды:

преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг в течение 4–6 нед, затем снижение по 2,5 мг/нед в течение 6 мес до 10 мг/сут.

Монотерапия преднизолоном может быть эффективной при локальном варианте гранулематоза Вегенера, когда отсутствует угроза развития стеноза гортани, утраты зрения и/или слуха. В большинстве случаев, однако, для индукции ремиссии требуется комбинированное назначение глюкокортикоидов с цитостатическими препаратами. В отсутствие угрозы нарушения функции жизненно важных органов предпочтение отдают метотрексату, как потенциально менее токсичному препарату:

метотрексат внутрь или подкожно 15–25 мг/нед (недельная доза распределяется на три приёма с интервалом 12 ч) в течение 4–6 мес, с последующим постепенным снижением дозы до 7,5–10 мг/нед.

При тяжёлом висцеральном (генерализованном) варианте васкулита показана комбинация глюкокортикоидов с циклофосфамидом:

циклофосфамид внутрь 2 мг/кг (доза уменьшается в 1,5–2 раза у больных старше 60 лет и при количестве лейкоцитов периферической крови мнее 4×109/л) в течение 4–6 мес.

Циклофосфамид следует назначать также при менее тяжёлых вариантах болезни, если монотерапия преднизолоном или комбинация преднизолона с метотрексатом оказываются неэффективными.

Эффективность терапии генерализованного и тяжёлого почечного вариантов может быть также повышена за счёт присоединения «пульс»-терапии глюкокортикоидами и проведения сеансов плазмафереза:

метилпреднизолон (преднизолон) 15 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в сутки 3 дня подряд;

7–10 сеансов плазмафереза в течение 14 дней с удалением за сеанс 60 мл/кг плазмы и замещением 4,5% или 5% раствором человеческого альбумина или свежезамороженной плазмы.

«Пульс»-терапия глюкокортикоидами и сеансы плазмафереза особенно показаны при развитии тяжёлого альвеолярного кровотечения, но могут быть также использованы в комплексном лечении быстропрогрессирующего нефрита. «Пульс»-терапия высокими дозами глюкокортикоидов может быть использована и в случае быстро нарастающего стеноза гортани, когда этот метод лечения целесообразно комбинировать с местным (эндоскопическим) введением глюкокортикоидов или циклофосфамида.

Больным, не отвечающим на обычную терапию, назначают иммуноглобулины:

иммуноглобулин человеческий нормальный внутривенно 1 г/кг 1 раз в месяц, 6–10 инфузий.

Другой метод лечения рефрактерных вариантов болезни предусматривает использование антагониста фактора некроза опухоли-α — инфликсимаба. Схемы применения этого препарата в настоящее время разработаны недостаточно; как правило, инфликсимаб назначается в форме внутривенных инфузий в дозе 200 мг каждые 4 нед на протяжении 3 мес или в дозе 5 мг/кг по сложной схеме со следующими интервалами между инфузиями: 0–2–6–12–18–24 недели. При лечении инфликсимабом высок риск развития тяжёлых оппортунистических инфекций.

Описано несколько случаев достижения ремиссии рефрактерного васкулита в результате применения ритуксимаба (моноклональных антител к CD20-рецепторам B-лимфоцитов). В нескольких наблюдениях крайне тяжёлого гранулематоза Вегенера, рефрактерного к обычной иммуносупрессивной терапии, получен положительный опыт применения сверхвысоких доз циклофосфамида с последующей пересадкой костного мозга или аутологичных стволовых клеток.

Поддержание ремиссии

Даже полная клинико-лабораторная ремиссия гранулематоза Вегенера требует продолжения иммуносупрессивной терапии; в её отсутствие у подавляющего большинства больных развивается обострение васкулита. Как правило, необходим продолжительный приём глюкокортикоидов в поддерживающих дозах:

преднизолон внутрь 5–10 мг/сут, длительно.

Для уменьшения кумулятивной дозы глюкокортикоидов назначают цитостатические препараты. Выбор конкретного препарата определется предшествовавшей терапией. Если ремиссия болезни была достигнута с помощью назначения метотрексата, целесообразно продолжить лечение этим препаратом в уменьшенной дозе:

метотрексат внутрь 7,5 мг/нед (недельная доза распределяется на три приёма с интервалом 12 ч), длительно.

Если же для достижения ремиссии потребовалось назначение циклофосфамида, то для поддержания ремиссии рекомендуют заменять циклофосфамид на азатиоприн:

азатиоприн внутрь 2 мг/кг, длительно.

Имеются отдельные сообщения об эффективности микофенолата мофетила и циклоспорина как средств поддержания ремиссии и профилактики рецидивов васкулитов, ассоциированных с антителами к циттплазме нейтрофилов; в настоящее время целесообразность широкого применения микофенолата мофетила изучается в специальном контролируемом мультицентровом клиническом испытании.

В небольшом по числу больных рандомизированном контролируемом исследовании была показана эффективность лечения ко-тримоксазолом для предотвращения обострений гранулематоза Вегенера — при его назначении по 960 мг (800 мг сульфаметоксазола + 160 мг триметоприма) 2 раза в день на длительный срок (не менее 24 мес) в сочетании с азатиоприном или глюкокортикоидами.

Лечение обострений (рецидивов)

Консенсуса в отношении оптимальной терапии при рецидиве болезни нет. У больных, всё ещё находящихся на первоначальной терапии, с нетяжёлыми рецидивами удаётся справиться с помощью временного повышения дозы преднизолона. Серьёзные рецидивы могут потребовать возвращения к первоначальной терапии, нацеленной на индукцию ремиссии. В этой ситуации нередко прибегают к проведению внутривенной «пульс»-терапии циклофосфамидом в дозе 15 мг/кг в виде однократной инфузии (на 150–200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы); интервалы между инфузиями в среднем составляют 3–4 нед; общее количество инфузий циклофосфамида может колебаться от 1 до 20. Показано, что такое лечение обладает меньшей эффективностью по сравнению с ежедневной пероральной терапией циклофосфамидом, однако «пульс»-терапия лучше переносится больными и вызывает меньше инфекционных осложнений.