Естественные антикоагулянты

Несмотря на то, что в циркуляции имеются все факторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях при наличии целых сосудов кровь остается жидкой. Это обусловлено наличием в кровотоке противосвертывающих веществ, получивших название естественные антикоагулянты, и фибринолитического звена системы гемостаза.

Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные – образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания крови в процессе формирования и растворения фибринового сгустка.

Первичные антикоагулянты можно разделить на 3 основные группы: 1) обладающие антитромбопластическим и антипротромбиназным действием (антитромбопластины); 2) связывающие тромбин (антитромбины) и 3) предупреждающие переход фибриногена в фибрин (ингибиторы самосборки фибрина).

К антитромбопластинам, в первую очередь, относится ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI). Установлено, что он способен блокировать комплекс факторов III+VII+Ха+Са²⁺, благодаря чему предотвращается образование протромбиназы по внешнему механизму. Недавно обнаружен еще один ингибитор внешнего пути образования протромбиназы, получивший наименование TFPI₂ (анексин V), однако он обладает меньшей активностью, чем TFPI.

К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы, относятся витамин-К-зависимые протеины С, S(PrC, PrS) и особый белок, синтезируемый эндотелием, – тромбомодулин. Под воздействием тромбомодулина и связанного с ним тромбина PrC переходит в активное состояние (PrCa), чему способствует кофактор PrS. PrCa разрезает пополам факторы V и VIII и тем самым препятствует образованию протромбиназы по внутреннему пути и переходу протромбина в тромбин.

Недавно появились сообщения, что PrS способен связывать фактор Ха. Эта реакция не зависит от фосфолипидной поверхности и усиливается в присутствии PrC.

Одним из ведущих антикоагулянтов является белок антитромбин III(A-III), имеющий молекулярную массу (ММ) 58 кДа. Самостоятельно A-III обладает слабым антикоагулянтным действием. В то же время он способен образовывать комплекс с сульфатированным полисахаридом гликозамингликаном гепарином (Г) – A-III+Г. Этот комплекс связывает факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин. Существует высокомолекулярный гепарин (нефракционированный) с ММ от 25 до 35 кДа и низкомолекулярный гепарин с ММ менее 5 кДа. Последний в меньшей степени нуждается во взаимодействии с A-III и нейтрализует преимущественно фактор Xa, ибо его цепочка мала и «не дотягивается» до тромбина. Низкомолекулярный Г в большей степени, чем высокомолекулярный, способствует высвобождению из эндотелия TFPI, благодаря чему его антикоагулянтная активность возрастает. Следует также заметить, что низкомолекулярные гепарины ингибируют прокоагулянтную активность поврежденного эндотелия и некоторых протеаз, выделяемых гранулоцитами и макрофагами (рис. 29).

За последнее время появились сообщения о наличии еще одного антикоагулянта – белка антитромбина II, однако его активность уступает A-III.

Важным ингибитором свертывания является кофактор гепарина II, связывающего тромбин. Его действие усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином.

Ингибитором тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa и плазмина является a₁-антитрипсин. Слабым ингибитором тромбина, калликреина и плазмина служит a₂-макроглобулин.

К первичным антикоагулянтам следует также отнести аутоантитела к активным факторам свертывания крови (IIa, Xa и др.), которые всегда присутствуют в кровотоке, а также покинувшие клетку рецепторы (так называемые «плавающие рецепторы») к активированным факторам свертывания крови. Однако их роль в условиях нормы и патологии пока еще далека от окончательного выяснения.

Следует заметить, что при снижении концентрации первичных естественных антикоагулянтов создаются благоприятные условия для развития тромбофилий и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома.

К вторичным антикоагулянтам относятся "отработанные" факторы свертывания крови (принявшие участие в свертывании) и продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), обладающие антиагрегационным и противосвертывающим действием, а также стимулирующие фибринолиз. Роль вторичных антикоагулянтов сводится к ограничению внутрисосудистого свертывания крови и распространения тромба по сосудам.

Таблица 8

Основные естественные антикоагулянты

Первичные

Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза

(при свертывании крови, фибринолизе и т.д.)