Препараты гормонов щитовидной железы (тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин, трийодтиронин и кальцитонин (см. выше). В дальнейшем термином «тиреоид­ные гормоны» будут обозначаться тироксин и трийодтиронин. Оба гормона пред­ставляют собой йодированные формы тирозина. Функциональным элементом щитовидной железы является фолликул, — полость, образованная единственным слоем эпителиальных клеток и заполненная коллоидом, содержащим тироглобу­лин. Тироглобулин представляет собой крупный гликопротеин, каждая молекула которого содержит около 115 остатков тирозина. Фолликулы окружены сетью капилляров, кровоток в которых интенсивнее, чем в других тканях. Йод захваты­вается эпителиальными клетками фолликулов из капиллярной сети. Этот про­цесс идет активным транспортом через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области люминальной (апикальной) мембраны йод окисляется при помощи фермента тиропероксидазы и выходит в просвет фолликула, где происходит йодирование тирозиновых остатков тирогло-булина. Вначале тирозин йодируется в 3-м положении, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в 5-м поло­жении и образуют дийодтирозин. Затем йодированные молекулы тирозина со­единяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина (Т₃), а соединение двух молекул ди­йодтирозина приводит к образованию тироксина (тетрайодтиронина, Т₄). Т₃и Т₄ являются окончательными гормонами щитовидной железы. В соединении с мо­лекулами тироглобулина они подвергаются эндоцитозу люминальными мембра­нами клеток эпителия фолликулов. В цитоплазме молекулы тироглобулина под­вергаются лизосомальной деградации, а Т₃ и Т₄ выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул.

Описанные процессы образования тиреоидных гормонов регулируются из ги-поталамо-гипофизарной системы по цепочке ТТГ-РГ гипоталамуса, ТТГ пере­дней доли гипофиза, инкреция которых в свою очередь регулируется по принци­пу отрицательной обратной связи, причем Т₃ более активно подавляет образование ТТГ-РГ и ТТГ, чем Т₄.

Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития.

Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов субстратного обмена (углеводного, жирового и белково­го). При этом действие Т₃ и Т₄ может осуществляться разными механизмами: 1) путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена; 2) через посредство других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов; 3) через посредство катехоламинов. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением ра­боты сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сер­дечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются серд­це, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка не чувствительны к тиреоидным гормонам.

Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормо­нов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т₃ и Т₄ на тка-

ни. Частично - с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона рос­та. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к па-ратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию ске­лета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимули­ровать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток. После входа в цитоплазму тироксин превращается в трийодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и, следовательно, к усиле­нию синтеза белка. Трийодтиронин в 3 - 5 раз активнее тироксина.

Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункци­ей (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).

Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у де­тей - кретинизмом. Гиперфункция — базедовой болезнью.

Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить как «зоб» (стру­ма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диф­фузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клини­ческими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, не-токсический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является де­фицит йода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отри­цательной связи. Недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ ока­зывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине дефи­цита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников.

Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:

1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии,
препараты гормонов щитовидной железы).

2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства).
Средства, применяемые при гипотиреозе

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты нерадиоактивного неорганического йода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин (Трийодтиронина гидрохлорид) — синтетический аналог естественного трийодтиронина (Т₃). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период 4—8 ч, t_]/2 2,5 сут, максимальный терапевтический эффект наступает через 2-3 сут.

Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипо-тиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагности­ка гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недоста­точность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавле­ние выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечни-ковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрий является синтетическим аналогом тироксина (Т₄). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин — лечебный эф­фект наступает через 3—4 сут и достигает максимума через 10-15 сут.

Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лио-тиронина, называется тиреотом.

Тиреоидин - препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щи­товидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обо­их тиреоидных гормонов — тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. стр. 404), но несколько (в 3—5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с та­ковыми для лиотиронина.

Калия йодид (Йодид) — препарат неорганического нерадиоактивного йода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержа­ния йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свой­ство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном со­держании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обрат­ной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Кро­ме того, калия йодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от дей­ствия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используется главным образом для про­филактики развития зоба при недостаточности йода (100-200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахи­кардии и бессонницы.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используется в комбинации с пре­паратами тиреоидных гормонов. Комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида, называется йодтирокс. Комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода), называется тиреокомб.

Средства, применяемые при гипертиреозе

Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтичес-кими методами и их комбинацией.

Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми «ан-титиреоидными» препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:

1. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы.

2. Препараты, нарушающие захват йода железой.

3. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов.

4. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (¹³¹1) широко используются за рубежом, счи­таясь антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захва­тывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоак­тивный йод). Изотоп излучает у-лучи и р-частицы. При этом р-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируется около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется 1-2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захваты­вать и накапливать йод. Применяется внутрь, как правило, при легких и средних

формах токсического зоба. Курс лечения в среднем 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агрануло-цитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), гепатотоксическое действие, струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи).

Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), блокируя пероксидазу, угнета­ет йодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина). Применяется внутрь обычно при диффузном ток­сическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побоч­ные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи).

Угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом препараты неорганического нера­диоактивного йода (см. выше), в связи с чем могут использоваться для профи­лактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.