I. Препараты, препятствующие всасыванию холестерина

Глава 21. АНТИГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ (гиполипидемические ) СРЕДСТВА

Антигиперлипопротеинемические средства – это лекарственные средства, снижающие повышенный уровень атерогенных липопротеинов (ЛП) в плазме крови.

Антиатеросклеротические средства применяются при атеросклерозе с целью увеличения регрессии атеросклеротических бляшек и предупреждения дальнейшего прогрессирования атеросклеротического процесса. Они принадлежат к различным фармакологическим группам (эндотелиотропные средства; антиоксиданты и антигипоксанты; синтетические аналоги простациклина; антиагреганты и др).

По определению Комитета экспертов ВОЗ, атеросклероз – это вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая в себя накопление липидов, липопротеинов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосудистой стенки. При атеросклерозе поражаются сосуды эластического и мышечно-эластического типа (аорта, сосуды головного мозга, коронарные сосуды сердца; реже сосуды нижних конечностей).

В экспериментальных работах С.С.Халатова и Н.Н.Аничкова (1912 г.) впервые было показано участие холестерина в развитии атеросклероза. В настоящее время отмечена прямая зависимость между выраженностью дислипидемии - повышением уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови и смертностью от сердечно-сосудистой патологии.

Таблица 21.1. Основные липопротеины плазмы крови

В патогенезе атеросклероза предполагается участие многих факторов, но наиболее важное значение имеет нарушение липидного состава плазмы крови, а также участие макрофагов, которые рассматриваются как «режиссеры судьбы» атеросклеротической бляшки.

По мнению ряда авторов, в патогенезе атеросклероза видную роль играют окислительно модифицированные ЛПНП, которые поглощаются фагоцитирующими макрофагами, что приводит к образованию «пенистых» клеток – макрофагов, с накоплением в них эфиров холестерина, что придает их протоплазме вид пены. Подобные клетки могут образовываться из ГМК, измененных под действием тромбоцитарного фактора роста, которые, распадаясь в бляшке, накапливают свободный холестерин. Чем больше бляшка инфильтрирована макрофагами, тем легче она повреждается и распадается. При этом увеличивается тромбообразование за счет повышения адгезии моноцитов, макрофагов, «пенистых клеток» и миграции гладкомышечных клеток. Макрофаги способны вызывать окислительную модификацию ЛПНП за счет генерирования активных форм кислорода (АФК), что приводит к резкому повышению атерогенности ЛПНП. Атерогенные ЛП крови, богатые холестерином, содержат в качестве главного белка – аполипопротеин В (АпоВ –100), который транспортирует ХС в стенку артерий.

Развитию атеросклероза будет способствовать: наличие дислипопротеинемии атерогенного характера и повышенная проницаемость эндотелия артериальной стенки к АпоВ –100, содержащемуся в атерогенных ЛП.

Атерогенными ЛП являются ЛПНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), ЛПОНП и липопротеин (а) – ЛП(а), который содержит в себе все компоненты ЛПНП и молекулу специфического гликопротеина – Апо(а).

Антиатерогенными фракциями ЛП являются хиломикроны (ХМ) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ХМ – крупные частицы с наименьшей плотностью образуются в клетках эпителия тонкого кишечника и содержат пищевые триглицериды (ТГ) и ХС. Поступая в системный кровоток, ХМ затем достигают периферического системного кровообращения, где взаимодействуют с липопротеинлипазой эндотелия сосудов и под ее влиянием ТГ хиломикронов распадаются высвобождая жирные кислоты и глицерин. Оставшиеся ХМ, содержащие ХС, связываются с печеночными ЛП-рецепторами и затем катаболизируются в печени.

Рис. 21.1. Обмен липидов и точки приложения действия антигиперлипидемических средств

Самыми мелкими частицами из всех ЛП являются ЛПВП, которые содержат 20-30% ХС. ЛПВП образуются в печени и в кишечнике и играют важную роль в обратном транспорте ХС из периферических тканей в печень, где и происходит катаболизм ХС.

Липемия, возникающая после прием пищи, уменьшается ЛПВП, а так же ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления липидов, т.е. они угнетают захват ЛПНП макрофагами, что тормозит атерогенез. ЛПОНП образуются в печени, содержат 10-15% общего ХС сыворотки и обогащены ТГ.

Под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудистой стенки часть ТГ ЛПОНП гидролизуется и они превращаются в ЛППП с содержанием в них ТГ - 40% и ХС - 30%. ЛППП подвергаются липолизу и быстро превращаются в ЛПНП. ЛПНП содержат 60-70% общего ХС крови и являются основными переносчиками ХС из плазмы крови к периферическим тканям. Выводятся ЛПНП из плазмы крови благодаря взаимодействию с ЛП рецепторами печени.

Клиренс и метаболизм ЛПНП происходит в первую очередь в печени, но частично так же в периферических тканях. По размеру частиц ЛПОНП и ЛПНП располагаются между ХМ и ЛПВП.

Таким образом, регуляция содержания плазменных ЛП осуществляется с помощью ЛП-рецепторов печени и других тканей (для удаления ЛП из крови и последующего катаболизма); липопротеинлипазы сосудистой стенки и внутриклеточной липазы жировой ткани; специальных рецепторов – скэвэнджер-рецепторы макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, которые связывают только модифицированные ЛПНП, что дает возможность противодействовать развитию атеросклеротического процесса.

С практической точки зрения для снижения риска прогрессирования атеросклероза необходимо использовать лекарственные средства, снижающие в плазме крови уровень атерогенных ЛП и повышающих уровень антиатерогенных фракций ЛП.

Антигиперлипопротеинемические (гиполипидемические) средства, с помощью которых возможна коррекция липидного обмена при атеросклерозе, классифицируются следующим образом:

I. Препараты, препятствующие всасыванию холестерина