II. Препараты, тормозящие синтез холестерина и триглицеридов в печени.

1. Ингибиторы 3-гидрокси-3метил-глутарил-коэнзимА-редуктазы (статины),

понижающие преимущественно содержание ХС (ЛПНП) в крови.

Ловастатин (мевакор), Симвастатин (зокор), Правастатин (липостат),

Флувастатин (лескол), Аторвастатин (липримар)

	Статины обладают высокой гиполипидемической активностью и представляют одну из наиболее перспективных групп лекарственных средств в профилактики и лечении атеросклероза. Препараты обратимо ингибируют 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзимА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), ключевой фермент синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате угнетения этого звена биосинтеза ХС в печени и кишечнике, статины уменьшают внутриклеточные запасы ХС. Количество ЛП-рецепторов в печени компенсаторно увеличивается, что приводит к снижению содержания плазменных ЛПНП и ЛППП, так как увеличивается их эндоцитоз и катаболизм.
Общая структура статинов
Кроме этого, статины способны уменьшать всасывание пищевого ХС, угнетать синтез ЛПОПН в печени и несколько повышать уровень плазменных ЛПВП.
Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, а симвастатин и правастатин являются химическими производными ловастатина. Эти статины в своей химической структуре имеют гидронафталеновое кольцо, которое вступает во взаимодействие с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, а так же эти соединения имеют оксикислоту в боковой цепи, которая придает сходство с мевалонатом.	Ловастатин	Симвастатин

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, т.к. они представляют собой неактивные лактоны, которые предварительно должны гидролизоваться в b-оксикислоты, что бы стать фармакологически активными соединениями.

Флувастатин является синтезированным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и по химической структуре отличается от первых трех, т.к. он является производным мевалонолактона, имеет в своей структуре флуорофенилиндольную часть, что делает его похожим на коэнзим А, а так же имеет боковую цепь, схожую с мевалонатом.

Флувастатин

Правастатин и флувастатин содержат в своей химической структуре оксикислоты и поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии.

Основным показанием для статинов является гиперхолестеринемия. Гиполипидемическое действие значительно выражено при однократном приеме препаратов вечером.

После приема внутрь степень всасывания ловастатина и правастатина составляет 33%, симвастатина – 85%, флувастатина и аторвастатина – более 98%. Препараты метаболизируются в печени при первом прохождении.

Взаимодействие статинов с пищей происходит по разному, так: биодоступность ловастатина возрастает на 50%, если препарат принимается после еды; биодоступность симвастатина и аторвастатина не изменяется от приема пищи; а биодоступность правастатина и флувастатина уменьшается на 32% и 22% соответственно, если препараты приняты после еды. Для всех препаратов процент связывания с белками плазмы высокий – более 95%, кроме правастатина – 48%.

Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигается через 2-4 часа, а флувастатина, правостатина и аторвастатина – через 0,7-1,5 часа соответственно. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту хорошо проникают липофильные соединения такие как ловастатин и симвастатин, а аторвастатин, флувастатин и правастатин практически не проходят через эти барьеры.

Препараты экскретируются в основном с желчью, через ЖКТ, но с мочой выделяется больше всего правастатин – 60%, затем ловастатин – 30%, симвастатин – 13%, флувастатин –6%. При почечной недостаточности выраженное нарастание концентрации в крови будет только у правастатина.

Препараты обычно применяются длительно ( в течение несколько месяцев), переносятся относительно хорошо, побочные эффекты: диспепсические расстройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь.

Доза-зависимый побочный эффект – гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него) могут вызывать все препараты группы статинов. Крайне редкий, но наиболее тяжелый побочный эффект для всех препаратов - миопатия.

2. Производные фиброевой кислоты (фибраты), понижающие ТГ (ЛПНОП) в крови.

Гемфиброзил (гевилон), Безафибрат (безалип), Фенофибрат (липантил),

Ципрофибрат (липанор)

Производные фиброевой кислоты (фибраты) различаются между собой химическому строению, по некоторым особенностям механизма действия и по выраженности гиполипидемического эффекта.

Все они применяются при гиперлипопротеинемии разных типов с преобладанием гипертриглицеридемии. Фибраты увеличивают активность липопротеинлипазы сосудистой стенки, повышают катаболизм ТГ в ЛПОНП, ускоряют переход ХС из атерогенных ЛПОНП в антиатерогенные ЛПВП, что приводит к снижению продукции ЛПОНП. Фибраты способны увеличивать количество ЛП-рецепторов в печени и понижать содержание плазменных ЛПНП. Угнетают синтез ХС и ЛПОНП в печени, уменьшая поступление ЛПОНП в кровь. Фибраты повышают фибринолитическую активность крови.

Фенофибрат	Ципрофибрат	Гемфиброзил

Гемфиброзил при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 97%, пик плазменной концентрации достигается через 1-2 часа, матаболизируется в печени с образованием 4-х метаболитов. Т1/2 после приема однократной дозы составляет 1,5 часа. Выводится препарат из организма с мочой 70% ( большая часть в неизмененном виде) и 6% с калом. Гиполипидемический эффект гемфиброзила начинается через 2-5 дней, пик действия наступает через 4 недели, а продолжительность действия после отмены препарата составляет 6-8 недель.

Препарат обычно назначается в суточной дозе 1,2 г в два приема за 30-40 минут до приема пищи. Из побочных эффектов следует отметить диспепсические расстройства, холелитеаз; миалгия, миозит, головная боль, затуманенное зрение.

Фенобитрат является пролекарством, которое в тканях превращается в финофиброевую кислоту. При длительном применении препарат значительно снижает уровень общего холестерина ( на 16-35%) и ТГ (на 30-60%). Пролонгированная форма препарата содержит фенофибрат в микронизированной форме, имеет улучшенные фармакокинетические показатели, позволяющие назначать препарат один раз в сутки.

Ципрофибрат отличается от других фибратов большим периодом полувыведения (Т1/2 составляет 48-120 часов), несколько лучше переносятся и назначают препарат один раз день после еды вечером. В отношении побочных эффектов фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат не отличаются от гемфиброзила.

3. Препараты кислоты никотиновой, понижающие содержание ХС (ЛПНП)

и ТГ(ЛПОНП) в крови.

Кислота никотиновая (ниацин, ниакор)

и ее пролонгированные формы (эндурацин, никобид темпулес, слоу-ниацин).

Гиполипидемическое действие кислоты никотиновой реализуется путем снижения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо и поступления их в печень, что приводит к уменьшению биосинтеза ТГ и ЛПОНП и угнетению секреции печенью ЛПОНП и ЛПНП. Уровень плазменных ЛПОНП и ЛПНП снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повышается. Снижение концентрации ТГ под действием кислоты никотиновой наступает быстрее, чем ХС.

Никотиновая кислота

Пик гиполипидемического действия наступает через 2 месяца и эффект сохраняется в течение 2-6 недель после отмены препарата. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Т1/2 составляет 45 мин, с белками плазмы связывается менее 20%. В организме препарат подвергается метаболизму в незначительной степени и экскретируется через почки в основном в неизмененном виде.

Кислота никотиновая применяется при гиперхолестеринемии с сопутствующей гипертриглицеридемией и при гипертриглицеридемии в высоких дозах ( в 2 раза выше, чем при назначении ее в качестве витамина). Из побочных эффектов следует отметить гиперчувствительность: покраснение лица, кожный зуд, ощущение жжения кожи, что часто служит причиной отмены препарата; расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

4. Антиоксиданты.

Пробукол (лорелко)

По химической структуре пробукол относится к бисфенолам и напоминает токоферол. Механизм его действия не вполне ясен. Возможно препарат тормозит раннюю стадию синтеза ХС и уменьшает всасывание ХС, поступающего с пищей; повышает экскрецию желчных кислот; увеличивает катаболизм ЛПНП, снижает уровень ХС ЛПНП, но одновременно также снижает ХС ЛПВП, что приводит к неблагоприятному соотношению ХС ЛПНП и ЛПВП.

Пробукол

Пробукол обладает антиоксидантным действием за счет связывания со свободными радикалами и образования их неактивных форм. Таким образом пробукол, защищая липопротеины от пероксидации, подавляет образование «пенистых» клеток во внутренней стенки сосудов. Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность составляет 2-6%, прием пищи повышает биодоступность. Т1/2 составляет более 1 месяца. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 месяцев. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью и только 2% с мочой.

Препарат обычно хорошо переносится и применяется в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов и с учетом соотношения ХС ЛПНП и ЛПВП. Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2-4 часа после приема, пик действия достигается через 3-6 недель, а после прекращения приема препарата его действие сохраняется в течение 20 дней. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.