ВЫБОР АНТГЕЛЬМИНТНЫХ СРЕДСТВ

(При написании данной главы частично использованы материалы, любезно предоставленные компанией "Интервет Интернэшнл Б.В." – "Intervet International B.V).

Дегельминтизация обычно направлена на уничтожение наиболее часто встречающихся паразитов, учитывая при этом возраст и образ жизни животного. На сегодняшний день к препаратам, применяемым для при лечения гельминтозов, предъявляются очень высокие требования. Препарат должен обладать широким спектром действия и быть эффективным против всех круглых и плоских гельминтов, встречающихся у кошек. С другой стороны, антгельминтик не должен быть токсичным для самих кошек (в том числе для беременных животных и для котят). Препарат также должен быть прост в применении и учитывать видовые особенности животных. Если диагноз гельминтоза подтвержден, то выбор препарата (или сочетаний разных препаратов) зависит от знания специфики терапевтического эффекта различных лекарственных средств, учитывая наиболее оптимальный способ введения для пациента (или удобство для владельца). Современные антгельминтики характеризуются селективной токсичностью для паразитов и низкой токсичностью для хозяина. Такая избирательность в воздействии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между паразитом и хозяином. Так, в отличие от млекопитающих, гельминты получают энергию в результате анаэробной ферментации углеводов в восстановленные конечные продукты. Ключевую роль в этом отводят одному из ключевых для цикла Кребса ферментов - НАД^.Н-зависимой фумаратредуктазе (Т.С.Носик, В.Б.Ястреб, 2000).

Наиболее часто в состав современных антгельминтных средств включаются такие вещества, как пирантел и его соли, празиквантел, фенбендазол (профенбендазол), оксантел, бензимидазолы и их производные, нитросканат, макролиды (макроциклические лактоны, эндектоциды), никлозамид (фенасал), соли пиперазина, левамизол и другие.

Соли пиперазина(адипинат, фосфат и цитрат, а также гексагидрат) - одни из старейших препаратов - являются антиаскаридным средством узкого спектра действия, применяемым с давнего времени с меньшей эффективностью по сравнению с новыми препаратами. Они повышают проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, вызывают гиперполяризацию постсинаптической мембраны, которая становится нечувствительной к восприятию нервного импульса. В основе действия этих препаратов лежит принцип активности всех миметиков нейромедиатора торможения - гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), - которые вызывают слабый паралич аскарид. Классическая терапевтическая доза составляет 200 мг/кг в день в течение 3 дней. Соли пиперазина могут вызвать раздражение пищеварительного тракта, рвоту, иногда, диарею. Их также следует с осторожностью применять у кошек с нарушением функций и ЦНС. Кроме того, пиперазин является антагонистом пирантела, поэтому использовать их совместно нельзя. В США, по количеству осложнений у кошек пиперазин и препараты на его основе занимают печальное первое место (В.Б.Ястреб, Т.С.Новик, 2000).

Левамизол(имидазотиазол) и пирантел(рyrantel или tetrahydroрyrimidines) - это два вещества нематоцидного действия с холиномиметическим эффектом. Они вызывают повышение проницаемости клеточных мембран, приводящее к стимуляции нервных ганглиев и резкому и необратимому спастическому параличу у нематод различных видов, персистирующих в пищеварительном тракте, респираторной и мочеполовой системах (Ф.Бене, 1999). Левамизол хорошо впитывается тканями, обладает широким спектром действия на нематод. Левамизол активно действуют против аскарид и анкилостом, но недостаточно эффективен по отношению к власоглавам (у кошек инвазия власоглавами не встречается).

Пирантел [1,4,5,6-тетрагидро-1-метил 2-транс-2-(тиенил) винилпиримидин] относится к группе тетрагидропиримидинов. Он характеризуется слабой растворимостью в воде, что обусловливает его низкое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Причем, по сравнению с другими солями пирантела, медленнее всех всасывается в кишечнике памоат, что обеспечивает его пролонгированное действие на нематод. Поэтому пирантел памоат отличается низкой токсичностью для организма даже в случае его случайной передозировки, а происходящие в организме метаболические процессы оказывают значительно меньшее влияние на активность этого препарата по сравнению с другими антгельминтиками. Он быстро метаболизируется и выводится из организма в основном с фекалиями. Антгельминтная активность пирантела проявляется в индукции у глистов деполимеризационной нейромышечной блокады (вследствие резкого повышения проникновения ионов натрия внутрь клеток паразита); возникающая при этом мышечная контрактура, в свою очередь, ведет к необратимому спастическому параличу мышц и последующей гибели паразита. Подобная активность пирантела развивается медленнее, чем у ацетилхолина, но при этом она почти в 100 раз сильнее и проявляется значительно дольше. Никотиноподобный эффект пирантела может быть усилен одновременным применением таких холинэргических средств, как оксантел, особенно в виде памоата. Подобным синергизмом при нематодоцидном действии обладают не только пирантел и оксантел, но также сочетание пирантела с фебантелом или с фенбендазолом.

Пирантел (а также его аналог морантел) обладают широким спектром активности против нематод, включая возбудителей аскаридозов (Toxocara leonia, Toxocara cati, Toxocara canis), унцинариозов (Uncinaria caninum/stenoceрhala), анкилостомозов (Ancylostoma caninum, Ancylostoma tubaeforma, Ancylostoma braziliense). В отношении власоглавов пирантел проявляет слабую активность. Кроме того, пирантел не действует на большую часть ленточных глистов, хотя по сообщениям ряда авторов его применение при дипилидиозе животных индуцирует отделение от стробилы огуречного цепня проглотид, что оказывает существенную помощь в постановке диагноза при этой инвазии, которая длительное время может протекать незаметно для владельца пораженного животного.

Оксантел[транс-1,4,5,6-тетрагидро-2(3-гидроксистирил)–1-метилпиримидин] это мета-оксифениловый аналог пирантела. В форме соли памоата, содержащей 20 мг оксантела основания в 1 кг, он имеет низкую растворимость в воде, вследствие чего плохо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат характеризуется низкой токсичностью; дача его в дозе 300 мг (в пересчете на оксантел) на протяжении 28 дней не ведет к проявлению побочных эффектов. Его применение в комплексе с пирантелом памоатом также очень легко переносится животными даже в завышенных дозировках.

Оксантел обладает высокой антгельминтной активностью по отношению к нематодам, относящимся к семейству Trichuridae (T. muris, T. trichiura, T. suis, T. vulрis), или власоглавам, паразитирующим в пищеварительном тракте многих видов животных (у кошек эти гельминты не встречаются), а также человека.

Бензимидазолыипробензимидазолы как антгельминтики широко используются в ветеринарной медицине в связи с их незначительной токсичностью (их терапевтический индекс может быть равен 60, а у левамизола - 4). Производные бензимидазола эффективны в основном против нематод, и в меньшей степени против цестод и трематод. Они действуют как ингибиторы полимеризации тубулина, фиксируя бета-тубулин нематод или цестод. Помимо этого, считается, что механизм их действия связан с теми или иными нарушениями энергетического обмена, в частности, с разобщением цепочки окислительного фосфорилирования и с воздействием на фумаратредуктазу (Новик Т.С., Ястреб В.Б., 2000). Они также умерщвляют гельминтов, вызывая дезорганизацию большого количества скелетоформирующих клеток и клеток эпителия пищевода - у нематод (Ф.Бене, 1999). При неоднократном назначении бензимидазол и пробензимидазол активно действуют на цестод рода Taenia. В обычно применяемой терапевтической дозе они не производят никакого действия на ленточных червей рода Echinococcus и, как правило, не эффективны против Diрylidium caninum. Ларвицидное действие бензимидазола при аскаридозе (Toxocara canis или T. cati) основано на пенетрации препарата в ткани, что не поддается количественной оценке, и поэтому дозу препарата часто приходится завышать, по сравнению с рекомендуемой.

Что касается фенбендазола (новейший бензимидазол - содержится в таких препаратах, как каниквантел плюс, дирофен, панакур, празицид, фебтал), то его антгельминтное действие основано на ингибиции ферментной фумаратредуктазной системы паразитов, повреждении оболочки мышечной ткани и деполяризации нейромышечных ганглиев, что приводит к нарушению энергетического метаболизма, нервно-мышечной иннервации, параличу и в результате – к гибели гельминтов. Фенбендазол плохо всасывается в кишечнике, выводится в основном с фекалиями, в меньшей степени с мочой. Действие фенбендазола против нематод многократно усиливается в сочетании с пирантелом.

Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазолифебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации, параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах.

Нитросканат - особый антипаразитарный препарат, механизм действия которого состоит, по-видимому, в подавлении синтеза АТФ в клетках паразитов и, как следствие – в подавлении респираторной системы. При обычной дозе 50 мг/кг он эффективно действует на аскарид, анкилостом, а также на цестод рода Diрylidium. Но он недостаточно эффективен по отношению к власоглаву и цестодам рода Taenia. Этот препарат относительно хорошо переносится собаками, в то время как кошкам, в связи с плохой переносимостью нитросканата, назначение данного лекарственного препарата не рекомендуется.

Антипаразитарные макролиды (синонимы: макроциклические лактоныилиэндектоциды) активно действуют на большую часть нематод у плотоядных независимо от места их локализации. Они действуют на открытые каналы, проводящие ионы хлора на уровне межнейронных синапсов, вызывая при этом гиперполяризацию и остановку стимуляции клеток мышечной ткани, вследствие чего развивается паралич в периферийной части тела паразитов и их гибель. Это действие идентично таковому у членистоногих.

Ивермектин (ивомек), в связи с высокой токсичностью для собак некоторых пород, в ряде стран разрешен в ветеринарии мелких домашних животных только для профилактики сердечно-легочного дирофиляриоза, при личиночной стадии развития не менее 4 недель (Ф.Бене, 1999). У кошек повышенная чувствительность к ивермектину отсутствует, а токсическая реакция может развиться только при передозировке препарата, который можно вводить подкожно 1 раз в 10 дней в дозе 0,2 мл на 5 кг веса тела. Однако минимальный возраст, при котором можно использовать ивермектин – 4 месяца. Считается также, что однократное применение ивомека, или ивермектина в период размножения комаров позволяет предотвратить развитие личинок в организме кошки. Ивермектин и его аналоги (дорамектин, абамектин) относятся к макроциклическим лактонам. Механизм их действия заключается в усилении пресинаптического выделения и связывания с постсинаптическими рецепторами гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), управляющей у беспозвоночных животных периферической мускулатурой, что приводит к повышению проницаемости мембраны для ионов хлора и, в итоге, к параличу гельминтов. У млекопитающих (в отличие от беспозвоночных) ГАМК служит тормозящим медиатором нервной системы, а развитие токсической реакции на ивомек наблюдается (у собак) при нарушении гематоэнцефалического барьера.

Эндектоциды не проявляют сильного ларвицидного действия на личинок аскарид и анкилостом. Они также менее активны по отношению к власоглавам.

Никлозамид (фенасал), входящий, в частности, в состав поливеркана, активен против цестод и трематод. Механизм его действия заключается в том, что, действуя на дыхательную цепь клеток паразитов, он способствует ингибиции окислительного фосфорилирования и прекращению поглощения паразитами глюкозы. Кроме того, под его действием снижается уровень АТФ. Никлозамид не всасывается слизистой оболочкой пищеварительного тракта, очень хорошо переносится и выводится с фекалиями. При дозе 125 мг/кг, он активно действует против цестод рода Taenia, но недостаточно эффективен в отношении Diрylidium. Никлозамид редко назначается отдельно. С целью достижения широкого спектра действия, данный препарат назначают в сочетании с нематодоцидами (оксибендазол или пирантел) (табл. 11).

Празиквантел [2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,- 1b-гексагидро-4 Н-пиразино (2,1-а) изоквинолин-4-1] очень активен по отношению к большинству плоских и, особенно, ленточных глистов. В случае лечения и профилактики инвазии Echinococcus granulosus у собак празиквантел вообще считается антгельминтиком выбора. Вследствие своей низкой токсичности (при пероральной даче мышам и крысам ЛД₅₀ празиквантела составляет 2000 и 3000 мг на 1 кг массы тела, соответственно) препарат нашел широкое применение при лечении инвазированных ленточными глистами собак и кошек, а также при лечении трематодозов и личиночной (цистозной) стадии цестодозов у людей.

При пероральном применении препарат быстро всасывается в тонком отделе кишечника, и его концентрация достигает в крови максимального уровня через 1 час после его дачи. Празиквантел метаболизируется в печени, при этом интенсивность его разрушения обратно пропорциональна величине полученной животным дозы. В крови около 80% препарата находится в связанной форме с белками плазмы крови – эта связь обратима. В таком виде празиквантел хорошо распределяется по большинству органов и тканей организма, выводится с мочой в инактивированной форме. Большая часть продуктов его метаболизма представляет собой относительно неактивные глюкуроновые или сульфатные компоненты, а также гидроксильные производные.

Празиквантел вызывает сокращение мышечной ткани у паразитов, что приводит к их отрыву от стенки кишечника и смерти. Механизм его действия заключается в деполяризации нейромышечных ганглиоблокаторов, нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции у цестод, повышении проницаемости мембран клеток гельминта для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита (которое переходит в стойкий паралич) и приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации и гибели паразита. Кроме того, препарат является ингибитором фумаратредуктазы и способствует вакуолизации в поверхностном слое члеников паразита, которая ведет к их разрушению и быстрой гибели гельминта.

Празиквантел проявляет сильное антгельминтное действие по отношению к большому количеству видов плоских глистов, паразитирующих в организме собак и кошек. В дозе 5 мг/кг он активно действует на всех цестод рода Cycloрhyllidea, а также на всех представителей Diрylidium, Mesocestoides sрр., Taenia sрр. (на Taenia hydatigena препарат в 100% случаев действует даже в дозе 1 мг на 1 кг массы тела), Hydatigera taeniaformis, Diрhyllobothrium latum, Echinococcus granulosus и E.multilocularis, причем в отношении эхинококков препарат эффективен не только против половозрелых гельминтов (на 43 – 84 дни), но и против личинок (на 3 – 28 дни). Активность празиквантела по отношению к огуречному цепню проявляется даже при дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела, что вдвое ниже рекомендуемой дозы (5 мг на 1 кг массы тела).

В рекомендуемой дозе празиквантел не эффективен при инвазиях псевдофилидных цестод – для этих паразитов его следует применять в дозах выше 6 мг (спирометры) и выше 35 мг (лентец широкий) на 1 кг массы тела. Празиквантел входит в состав таких препаратов как азинокс, альбен С, каниквантел плюс, празицид, тронцил, цестал кэт. Из прочих антгельминтных препаратов по молекулярному составу наиболее близок к празиквантелу эспирантел. Он, как и празиквантел, обладает широким спектром противоцестодной активности в дозе 5-7,5 мг/кг.

Таблица 11. Антгельминтные средства и спектр их действия