Дизайн молекул лекарств

Паукообразные молекулы повышают шанс нахождения лидера, который будет взаимодействовать с мишенью рецептора или энзима, но при этом необходимо хорошо понимать, что соединение, обладающее хорошим взаимодействием с мишенью, не обязательно должно быть хорошим лекарственным препаратом. Для этого необходимо исследование фармокинетики. Существенным ограничением для молекул, получаемых комбинаторным синтезом, является то, что они должны быть активными при оральном приеме. В общем, шансы появления оральной активности повышаются при учете следующих структурных особенностей:

1. Молекула должна иметь молекулярную массу меньше, чем 500
2. Рассчитанный log P должен быть меньше +5
3. Она должна иметь не больше, чем пять групп доноров водородных связей
4. Иметь не больше чем 10 групп, акцепторов водородной связи

Группы должны легко подвергаться метаболическим превращениям (например, сложноэфирные). Нужно избегать присутствия в центроиде или заместителях группировок, которые могут привести к токсическим соединениям.

Центроиды или подпорки (scaffolds)

Идеальные центроиды должны быть достаточно малы, чтобы можно было широко варьировать заместители. Заместители должны быть равномерно распределены вокруг центроида (паукообразные центроиды) для того чтобы конформационное пространство вокруг подпорки было равномерно заполнено. Наконец, синтез каждого из заместителей должен осуществляться независимо от синтеза другого. Худшими свойствами обладают центроиды имеющие заместители только с одной стороны (центроиды – головастики),

Центроиды могут быть подвижными (например, пептидный скелет), либо жесткими (циклические системы). Они могут содержать группы, которые способны реализовывать связевые взаимодействия с мишенью или не иметь такие.

Следующие примеры подпорок иллюстрируют принципы, которые описаны выше:

Бензодиазепины, лактамы и пиридины являются примерами очень хороших центроидов. Они обладают небольшой молекулярной массой и значительным синтетическим потенциалом, который позволяет заполнить заместителями полностью все конформационное пространство.

Пептидные центроиды – подвижные центроиды. Они обладают способностью образовать водородные связи с мишенью. Их легко синтезировать и придать им большое разнообразие заместителей, которые образуются при использовании аминокислот, как строительных блоков. Дальнейшее замещение в них возможно как по терминальной амино-, так и по карбоксильной функции. Заместители, таким образом, окружают пептидную цепь заполняя все конформационное пространство вокруг центроида. Однако, если мы примем во внимание приведенные выше “4 правила”, то тогда имеет смысл обсуждать только ди- и трипептиды с молекулярным весом около 500.

Остальные центроиды имеют некоторые недостатки.

Глюкоза может выступать как потенциальный центроид. Она обладает небольшой молекулярной массой и имеет пять заместителей вокруг цикла, однако введение различных заместителей требует сложной стратегии как их защиты, так и ее снятия.

Стероиды могут также вступать как центроиды. Однако молекулярная масса скелета стероида меньше 314 и поэтому она ограничивает размер заместителей, которые могут быть ведены, чтобы достигнуть массы 500. Кроме того, в них имеется относительно мало позиций, в которые могут быть введены заместители и поэтому нет возможности заполнить все конформационое пространство вокруг сфероидных подпорок.

Индольные центроиды могут выступать только как центроиды – головастики.