Агонисты глутамат связывающего сайта

Из эндогенных соединений агонистом рецепторов NMDA являются не только L‑глутаминовая кислота, но и D- и L‑аспарагиновые кислоты. Эти соединения обладают приблизительно одинаковой агонистической активностью, в то время как D‑глутаминовая кислота менее активна, чем L‑изомер. Указанные соединения не обладают специфичностью, а параллельно участвуют во многих биохимических процессах. Поэтому, с целью получения селективных агонистов, конструировали их аналоги.

Удачным явилось варьирование заместителя у атома N‑аминогруппы. N‑метиласпарагиновая кислота определяет прототип рецепторов, а вот N‑этиласпарагиновая кислота обладает схожей активностью. D‑конфигурация хирального центра N‑замещенных аналогов является предпочтительной, а соответствующие L‑изомеры существенно менее активны. Дальнейшее увеличение длины алкильного заместителя приводит к резкому снижению активности.

Конструирование агонистов включает в себя синтез биоизостерических аналогов глутаминовой и аспарагиновой кислот. Например, замена карбоксильной группы на фосфоновую или сульфогруппу приводило к уменьшению активности полученных соединений.

Другой тип структурной модификации глутаминовой кислоты заключается в ограничении конформационной подвижности функциональных групп. Этот пример является классическим в медицинской химии, так как во многих случаях позволяет зафиксировать наиболее подходящие для взаимодействия с активным центром конформации. При этом очевидно, что активность структурно жестких аналогов ГАМК (γ‑аминомасляной кислоты) должно существенным образом зависеть от стереохимии.

Таким образом для подавляющего большинства агонистов рецепторов NMDA характерны следующие структурные особенности:

1. Наличие одной основной и двух кислотных группировок

2. Короткая, в 1,2‑метиленовой группировке, цепочка, соединяющая терминальные кислотные группировки.

3. D‑конфигурация хирального центра.

Исключения составляют активные соединения, в структуре которых нет карбоксильной группы у β‑углеродного атома. К ним относится тетразолилглицин – один из наиболее активных агонистов рецепторов NMDA.

Функциональную роль карбоксила здесь выполняет гетероциклический фрагмент, в частности тетразолильный, который часто используется в медицинской химии для конструирования биоизостеров карбоксила.