ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ

ТЕМА 4

Понятие «доказательная медицина» предложено учеными из университета Мак-Мастера г. Торонто (Канада) в 1990 г. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения.

Приведем лишь несколько определений, раскрывающих суть понятия «доказательная медицина».

Доказательная медицина – добросовестное, явное и разумное использование текущих лучших обоснованных доказательств в отношении принятия решений относительно оказания медицинской помощи индивидуальным пациентам. Практика доказательной медицины подразумевает объединение индивидуального профессионализма с лучшим доступным внешним обоснованным доказательством, полученным из систематического исследования. Под индивидуальным клиническим профессионализмом мы подразумеваем квалификацию и клиническое мышление, приобретаемые в процессе накопления клинического опыта в клинической практике. Возрастающий профессионализм проявляется во многом, но наиболее ярко в более эффективной и результативной диагностике, в более вдумчивом выявлении и сочувственном отношении к затруднениям пациентов, их правам и предпочтениям, в процессе принятия клинического решения относительно оказания им медицинской помощи. Под лучшим доступным внешним обоснованным доказательством мы подразумеваем клинически соответствующее исследование. Иногда проводимое в рамках фундаментальных медицинских наук, но в основном из сосредоточенных вокруг пациентов клинических исследований достоверности и точности диагностических тестов (включая физикальное обследование), мощности прогностических маркеров, эффективности и безопасности терапевтических, реабилитационных, и профилактических вмешательств. Внешнее клиническое обоснованное доказательство не только делает недействительными предыдущие диагностические тесты и методы лечения, но и замешает их новыми, более мощными, точными, эффективными и безопасными».

Доказательная медицина – подход к оказанию медицинской помощи, которое предусматривает накопление, интерпретацию, и интегрирование надежных, важных и применимых обоснованных доказательств, происходящих из клинических случаев, клинических наблюдений, клинических исследований. Лучшее доступное обоснованное доказательство, исходя из обстоятельств и предпочтений пациента, применяется к нему, для улучшения качества клинических решений».

Доказательная медицина – процесс систематического поиска, оценки, и использования результатов современных исследований как основу клинических решений. Доказательная медицина задает вопросы, находит и оценивает связанные с лечением данные, и использует эту информацию для каждодневной клинической практики. Практика доказательной медицины состоит из четырех шагов: формулировка ясного клинического вопроса исходя из состояния пациента; поиск среди литературы соответствующих статей; оценка (критическая оценка) найденных доказательств на их правильность и полезность; применение полезной находки в клинической практике. Термин "evidence based medicine" (без дефиса) был предложен в McMaster Medical School (Канада) в 1980-ых, для обозначения такой стратегии клинического обучения, которую развивали в школе в течение более чем десятилетия».

В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) – ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий.

Долгое время в медицине существовали два направления – теоретическое и эмпирическое. Представители первого видели свою задачу в накоплении знаний об устройстве человеческого организма и механизмах развития болезней. Сторонники эмпирического направления, напротив, скептически относились к любым теориям и считали основой медицины не наблюдение за больным.

Сегодня используются оба подхода: теоретический – в лаборатории, эмпирический – у постели больного, и оба они необходимы. Лабораторные исследования способствуют накоплению теоретических знаний, на основе которых создаются новые методы диагностики и лечения, а в ходе клинических испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины оценивается их эффективность. В основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменением состояния больных на фоне того или иного вмешательства.

Любая наука базируется на научно обоснованных фактах и доказательствах. Исследователь может сказать, что имеются убедительные основания считать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результатами экспериментальных исследований. Однако в доказательной медицине данный термин имеет совершенно иной смысл, характеризуя лишь серию наблюдений. С позиции доказательной медицины утверждение о том, что имеются убедительные основания считать тот или иной метод лечения эффективным, обычно означает, что частота излечения среди пациентов, получавших его, превышает таковую у не получавших. При этом различие должно превышать определенную пороговую величину. Для того чтобы убедиться в этом, проводят статистический анализ.

Доказательная медицина с ее методологией проведения рандомизированных клинических исследований и метаанализа имеет большое значение для клинической практики, однако, следует помнить, что любой полученный результат всегда относится лишь к той или иной группе больных, участвовавших в исследовании.

Клиническое исследование (испытание) –любое организованное изучение исследуемых препаратов или других методов диагностики/лечения/профилактики/реабилитации, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности. Термины клиническое исследование и клиническое испытание – синонимы

Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации.

Концепции доказательной медицины распространяются по трем основным направлениям:

1) Разработка клинических рекомендаций, описывающих действия специалистов-медиков в определенной клинической ситуации. При принятии клинического решения специалисты должны опираться на эти рекомендации с учетом индивидуальных особенностей больного. Составителями рекомендаций выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы. При внедрении в практику клинические рекомендации могут обеспечить, помимо всего прочего, колоссальный экономический эффект прежде всего за счет отказа от дорогостоящих малоинформативных диагностических методов и лекарственных средств, не обладающих доказательной клинической ценностью.

3) Издание специализированных обучающих и справочных бумажных и электронных журналов, руководств, книг и Интернет-ресурсов. Первым таким изданием стал журнал «ASP Journal Club» Американской коллегии врачей (1991). С 1996 г. стало выходить дочернее издание – журнал «Evidence-Based Medicine». В середине 90-х годов прошлого столетия в России начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», который стал первым серьезным источником информации по доказательной медицине на русском языке. Наиболее детальное и строгое руководство по доказательной медицине в мире – «Кокрановское руководство по подготовке систематических обзоров».

3) Формирование базы данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований. Данное направление развивается в рамках Кокрановского сообщества (Cochrane Collaboration). Это международное содружество ученых, выявляющих, систематизирующих и обобщающих результаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. С помощью метаанализа ученые суммируют данные, полученные в ходе различных исследований по одной проблеме. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Систематические обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence».

В 1996 г. опубликован важнейший международный документ – CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандомизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов. Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и доступны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных выводов.

Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированные и (или) контролируемые.

Контролируемое клиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.).

Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна (типа).

Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный статистический анализ.

Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа исследований и определение объема выборок.

Классификация медицинских исследований может быть проведена по:

Цели исследования:

– выдвигающее гипотезу;

– проверяющее гипотезу.

времени проведения исследования:

– одномоментное (поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения;

– динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения.

Наличию или отсутствию вмешательства – активное (использование метода лечения) и пассивное (наблюдение за естественным течением заболевания);

Соотношению времени сбора данных и формированию выборок:

– проспективное (группы формируются до сбора данных);

– ретроспективное (группы формируются после сбора данных).

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

По способу отбора пациентов в исследование различают рандомизированные и нерандомизированные исследования. В рандомизированном исследовании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или последовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключается влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошибки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуемый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, процедура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследования представляют гораздо больший интерес для ученых и практических врачей, что вполне оправданно.

По степени открытости данных исследование может быть открытым или слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организаторы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом такие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и дешевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследований для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Слепые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом (полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех сотрудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах исследования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом».

В результате комбинации характеристик исследования формируются следующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательности):

1. Описание отдельных случаев.

2. Описание серии случаев.

3. Исследование случай-контроль.

4. Аналитическое одномоментное исследование.

5. Проспективное когортное (популяционное) исследование.

6. Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики).

7. Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизированных клинических испытаний.

Описание отдельных случаев – описание редкого наблюдения, «классического случая» или нового феномена. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозначают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.

1. Категория I – к ней относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализа или систематических обозрений.

2. К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль.

3. К категории III принято относить неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.

Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами – A, B, C, D, E.

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока – при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории. специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Таблица 4.1.

Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайн клинических исследований.Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:

• клиническое исследование в одной группе (single group design)
• клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
• клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)