Студопедия

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника



IV Фаза клинических испытаний.




Читайте также:
  1. Необходимо подчеркнуть, что МКБ не является образцом написания клинических диагнозов и указания внешних причин заболеваний и смертности.
  2. Паллиативные операции при раке желудка. Консервативное лечение неоперабельных форм рака желудка в поликлинических условиях.
  3. Показатели деятельности амбулаторно-поликлинических учреждений
  4. Разработка программы испытаний.
  5. Стадия клинических проявлений аллергических реакций IV типа
  6. Укажите последовательность клинических этапов изготовления
  7. Укажите последовательность клинических этапов изготовления цельнолитой коронки
  8. Фазы клинических проявлений отравления
  9. Факторы, приводящие к повышению качества лечения в результате внедрения клинических информационных систем

Проводятся, после того как препарат был зарегистрирован по определенным показаниям и становится доступен через розничную сеть. Это так называемые постмаркетинговые (post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т.д, позволяют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата.

Примечание: В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах показаний, в отношении которых разрешено медицинское применение.

Если возникает вопрос о новой лекарственной форме препарата, он решается через Фазу III.

IV фаза исследований может быть использована для:

  • усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата
  • различных сроков лечения лекарственным препаратом
  • взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами
  • сравнительного анализа с другими стандартными курсами лечения
  • применения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорий
  • влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности)
  • результатов длительного применения у пациентов различных групп

IV фазу иногда путают с постмаркетинговым наблюдением (postmarketing surveillance) – проведением мониторинга безопасности зарегистрированных препаратов. Часть испытаний IV фазы включается в процесс мониторинга, когда они носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными. В действительности в задачи IV фазы входит изучение эффективности дополнительно к безопасности.

 

Основные определения математической статистики, встречающиеся в области клинических исследований.Прежде чем перейти к математической интерпретации задач, возникающих в области клинических исследований, приведем некоторые общие определения, встречающиеся в области планирования и анализа результатов клинических исследований.

Статистика– наука, изучающая методы сбора и интерпретации числовых данных. Главная цель статистики – получение осмысленных заключений из несогласованных (подверженных разбросу) данных. Так как индивидуумам присуща врожденная изменчивость признаков (например, рост, масса тела и т.п.) и, кроме того, биологические признаки могут случайным образом меняться во времени, природа клинических данных, характеризующихся разбросом или вариацией, диктует необходимость их статистического оценивания. Еще одна причина, по которой применение статистических методов к данным клинических исследований становится необходимым, - случайные ошибки измерения клинических показателей. На языке математики величина любого варьирующего признака является переменной случайной величиной, а ее конкретные значения принято называть вариантами.



Важной задачей при проведении статистического анализа клинических данных является определение одного или нескольких признаков, которые в данном клиническом исследовании будут адекватно оценивать сравниваемый эффект. Вообще словом «эффект» независимо от его медицинского смысла мы будем называть любые проявления действия изучаемого препарата (или метода лечения), которые выбраны исследователем для демонстрации его эффективности, безопасности и т.д. Показатели определенного таким образом эффекта обладают межиндивидуальной вариабельностью.



Статистику еще часто определяют как науку принятия разумных решений перед лицом неопределенности. При этом двум категориям задач статистики уделяют особое внимание: статистическое оценивание и проверка статистических гипотез. Первая задача делится на точечное и интервальное оценивание параметров распределения. Вообще статистические задачи появляются тогда, когда необходимо дать наилучшие, в некотором смысле, ответы по ограниченному числу наблюдений. Если бы число наблюдений не было ограниченным, можно было точно определить параметры распределений и сравнить их, при этом никакой статистической задачи не было бы. Если в ходе исследований мы могли бы изучить все объекты интересующей нас совокупности (например, всех больных с определенным заболеванием), то можно было бы сказать, что мы имеем дело со сплошным изучением генеральной совокупности. На самом деле обследовать все объекты совокупности удается редко, обычно приходится изучать лишь выборку, надеясь, что эта выборка достаточно хорошо отражает свойства изучаемой совокупности. При этом также возникают важные статистические задачи: случайный отбор вариант из генеральной совокупности и представительность выборки, а также определение необходимого объема выборки для формирования статистически значимого заключения по результатам проведенных исследований.

Все статистические методы исходят из предположения, что данные извлечены из совокупности случайно. А это значит, что вероятность оказаться выбранным для всех членов совокупности должна быть одинакова. Случайным должно быть и отнесение пациента к той или иной сравниваемой группе, т.е. каждый пациент должен иметь равный шанс попасть в любую группу в исследовании. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называются методами рандомизации. Рандомизация не только уравнивает вероятность получения пациентом различных сравниваемых воздействий, но и позволяет формировать группы, сходные с точки зрения прогностических факторов. Таким образом, рандомизация обеспечивает подбор больных так, чтобы контрольная группа ни в чем не отличалась от экспериментальной, кроме изучаемого метода лечения. Но и этого оказывается недостаточно. Тесно связана с проблемой рандомизации и так называемая проблема слепоты исследования. Для того чтобы ни врач, ни исследователь, ни пациент не могли каким-либо образом влиять на получаемые результаты, используется такое понятие, как слепота исследования. Например, если позволяют клинические особенности дан­ного исследования, часто применяется так называемый двойной слепой метод, когда ни врач, ни пациент не знают, какой из методов лечения был применен.



Важным вопросом является и вопрос представительности (или репрезентативности) выборки по отношению ко всей популяции, из которой она отбиралась. Обычно, если выборка извлечена из совокупности случайным образом и имеет достаточно большой объем, средние характеристики пациентов в выборке практически такие же, как в соответствующей популяции. На практике большинство групп пациентов, включенных в различные клинические исследования, представляют собой смещенные выборки. Это связано с особенностями включения пациентов в исследование: часто пациенты включаются потому, что находятся на лечении в центре, проводящем исследование, или потому, что, с точки зрения исследователя, представляют собой интересный клинический случай. В принципе такое отсутствие репрезентативности не приводит к каким-то неправильным выводам. Однако исследователь должен четко понимать, на какую популяцию реально могут быть распространены результаты, полученные в таком исследовании.

В любом исследовании получаются некоторые данные, которые в определенной степени отражают изучаемые свойства. Для дальнейшего корректного применения статистических методов необходимо понимать, в какой шкале представлены клинические данные.

Типы клинических данных:

1. Шкала классификаций (наименований).

Величины, которые в произвольном порядке обозначают классы или категории данных. Нумерация (или их наименования) служит только для идентификации показателей, не подразумевая их количественную взаимосвязь. Такие величины невозможно расположить на шкале в их естественном порядке.

Пример: пол, расовая принадлежность.

2. Порядковая шкала.

Величины, которые (по своей природе) могут быть выстроены в логическую последовательность. Эти данные могут быть расположены на шкале в их естественном порядке, или упорядочены по величине. При этом, абсолютные значения интервалов между категориями данных измерять невозможно.

Пример: тяжесть состояния, величина отеков.

3. Числовая (непрерывная) шкала.

Имеет непрерывную шкалу измерения, значения которой могут дробными. Бывает двух видов: шкала интервалов или шкала отношений.

3.1. Interval scale Шкала интервалов. Непрерывная числовая шкала не имеющая естественного начала. Переменным присущ естественный порядок расположения с равными интервалами между последовательными значениями, независимо от их места на шкале. Значения данных на шкале интервалов бессмысленно складывать.

Пример: температура, время.

3.2. Ratio scale Шкала отношений. Числовая шкала количественных переменных, для значения которых осмыслена операция вычитания и которые имеют естественный ноль.

Пример: вес, длина.

Планирование медицинских экспериментов.При планировании исследований очень важно сформулировать его цель. Если целью проводимого исследования является установление различий (или преимущества) методов лечения, математически данный вопрос решается обычно с помощью проверки статистического критерия (или теста). Применяемые для этого процедуры связаны с формулированием статистических гипотез. Иногда для решения этой задачи применяют и метод доверительных интервалов.

Особенностью планирования клинических исследований является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряжении всей популяции (генеральной совокупности) для проведения исследования и обычно имеет дело только с выборкой из этой совокупности. При этом особую важность приобретают задачи планирования, например, определение объема выборки, которого оказалось бы достаточно для формирования статистически значимого заключения о различиях (или отсутствии таких различий) в эффекте по результатам проведенного исследования. На практике часто на этапе планирования исследования эта задача не решается строго, а планируемый объем назначается на основе прошлого опыта проведения аналогичных исследований. При этом в процессе статистического анализа может оказаться, что полученных данных или недостаточно для статистически достоверного ответа на вопросы, ради которых проводилось исследование, или их структура не соответствует цели исследования. Исследователям надо иметь в виду, что неэтичными являются исследования, имеющие чрезмерно большую численность включенных пациентов, так и исследования слишком малого объема.

Чтобы ответить на вопросы, поставленные перед клиническим исследованием, с помощью различных критериев приходится проверять нулевую гипотезу об отсутствии эффекта, сравнивая при этом выборочные средние, доли, кривые выживаемости и т.д. Вывод об отсутствии таких различий тесно связан с понятием чувствительности критерия.

Чувствительностью критерия называют его способность обнаружить различия. Чтобы оценить чувствительность критерия, нужно задать величину различий, которые он должен выявлять. Если в результате проверки гипотезы о существовании различий был сделан вывод об их отсутствии, необходимо проверить, была ли чувствительность критерия достаточной для обнаружения таких различий. Чувствительность зависит не только от величины различий, но и от разброса данных и объема выборки. Если посмотреть на объем выборки, чем он больше, тем меньшие различия окажутся статистически значимыми. Таким образом, появляется возможность заранее оценивать численность выборок, необходимых для выявления эффекта.

Важнейшие понятия в любом клиническом исследовании – это чувствительность и специфичность, в частности, если речь идет о диагностическом исследовании. Чувствительный тест часто дает положительный результат при наличии заболевания (обнаруживает его). Однако, особенно информативен он, когда дает отрицательный результат, т.к. редко пропускает пациентов с заболеванием. Специфичный тест редко дает положительный результат при отсутствии заболевания. Особенно информативен при положительном результате, подтверждая (предположенный) диагноз.

 

Подводя итог краткому введению в основные понятия доказательной медицины, следует отметить, что, несмотря на значительное распространение принципов доказательной медицины в странах Западной Европы и США, в Украине ее развитие существенно сдерживается, что объясняется следующими причинами:

• низкой степенью мотивации специалистов, ответственных за принятие решений;

• активным влиянием на этих специалистов представителей фармацевтической индустрии, пытающихся превратить доказательную медицину в инструмент поиска конкурентных преимуществ;

• отсутствием системы подготовки специалистов здравоохранения по доказательной медицине.

Названные факторы усугубляются несистематическим использованием врачами книжных, электронных баз данных и государственных справочных изданий из-за физической недоступности.

Определение объемов выборок при планировании исследования

Определение объемов выборок необходимо при планировании контролируемых исследований, т.е. исследований, в которых сопоставляются выборки независимых наблюдений. Основной смысл определения объема выборок заключается в том, чтобы иметь в результате исследования высокую вероятность выявления реальных различий между выборками как статистически значимых, т.е. обеспечить необходимую статистическую мощность (чувствительность) исследования. Прежде чем оценивать требуемый объем групп для данного исследования, необходимо:

1. Понять, переменные какого типа (количественные, качественные и др.) будут измерять эффект в данном исследовании;

2. Выбрать, исходя из специфики данного исследования, подходящий план;

3. Оценить величину различий между эффектами, приемлемую для данного исследования с клинической точки зрения;

4. Выбрать подходящий статистический тест для последующего анализа интересующих различий, это определит выбор конкретных формул для расчета;

5. Определить, односторонний или двусторонний тест будет уместен в данном случае и, в соответствии с этим, установить подходящие уровни ошибок первого и второго рода;

6. Оценить по данным литературы, пилотному исследованию или результатам сходных исследований величины показателей, входящих в выбранные для расчета формулы;

7. Увеличить рассчитанные по формулам значения объема с учетом возможного исключения в процессе исследования.

Существуют графики, номограммы и таблицы, связывающие чувствительность теста с величиной различий для наиболее встречающихся значений альфа и различных объемов выборок. Известны формулы расчета и соответствующие таблицы требуемых объемов выборок для различных планов клинических исследований.

Приведенные ниже формулы предназначены для оценки числа пациентов, необходимого для установления различий в эффекте при сравнении двух групп в контролируемых клинических исследованиях.

Если критериями эффекта в контролируемых клинических исследованиях служат количественные признаки, распределенные нормально и выражаемые статистическими средними величинами, то формула расчета минимального объема групп для сравнения показателя в двух независимых группах с учетом вероятности ошибок первого и второго рода имеет вид (7.11):

, (7.11)

где

и — дисперсии показателей сравниваемых опытной и контрольной групп,

— требуемая величина различий между средними значениями сравниваемых групп,

и — критические значения нормального распределения, соответствующие установленным уровням ошибок и , определяемые по специальным таблицам.

Из приведенной формулы видно, что для оценки необходимого объема выборки важно, скорее, соотношение дисперсии и требуемой величины различий, чем их численные значения. Это обстоятельство имеет важное практическое значение при планировании исследования, когда конкретные точные значения дисперсий и D могут быть еще неизвестны. Обычно для таких приближенных предварительных оценок объема выборки используют отношения, равные 1, 0,9, 0,8 и т.д.

При альтернативной форме описания эффекта с помощью частот (или долей) po и pk необходимое число наблюдений при равных по численности опытной и контрольной групп определяются по формуле (7.13):

(7.13)

где - величина разности между частотами (po - pk).

Хотя на практике вычисление требуемого объема выборок является скорее оправданием уже выбранной численности групп, результаты исследований не могут считаться достоверными без вычисления оценки чувствительности или мощности критериев, применявшихся для проверки статистически значимых различий.

Более наглядным способом отображения расчета объема выборок является номограмма Альтмана (рис. 7.3). Для ее построения используются следующие параметры:

1. Необходимая пользователю статистическая мощность исследования (обычно устанавливается в пределах 80-90%).

2. Уровень статистической значимости различий между выборками (например, 0,05 или 0,01).

3. Стандартизированное различие исследуемого статистического параметра в сравниваемых группах. Для количественных данных оно определяется как , где d —абсолютное значение минимального среднего различия между группами, имеющего клиническую значимость, s— известное априори, из ранее проводившихся исследований, среднего квадратического отклонения изучаемого признака у данной категории пациентов.

Рис. 7.3. Пример номограммы для вычисления объемов выборок при планировании исследования.

 

 

Контрольные вопросы

  1. Приведите классификации научных клинических исследований.

2. Какова роль статистического метода анализа в доказательной медицине?


Дата добавления: 2015-08-05; просмотров: 13; Нарушение авторских прав







lektsii.com - Лекции.Ком - 2014-2021 год. (0.048 сек.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав
Главная страница Случайная страница Контакты