Последствия ацидоза

Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рисунке 6-7.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-7» Ы

Рис. 6-7. Эффекты ацидоза в очаге воспаления.

Гиперосмия

В очаге воспаления закономерно, в большей или меньшей степени, повышается осмотическое давление.

Причины гиперосмии:

Ú повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромолекул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и др.);

Ú усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества;

Ú поступление осмотически активных соединений из поврежденных и разрушенных клеток.

Гиперосмия обусловливает:

Ú гипергидратацию в очаге воспаления;

Ú повышение проницаемости сосудистых стенок;

Ú стимуляцию эмиграции в зону воспаления лейкоцитов;

Ú изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения;

Ú формирование чувства боли.

Гиперонкия

Увеличение онкотического давления в воспаленной ткани — закономерный феномен.

Причины гиперонкии:

Ú увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментного гидролиза пептидов;

Ú повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействия с ионами;

Ú выход белков (в основном альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.

Основное последствиегиперонкии в очаге воспаления — это развитие отека.

Поверхностный заряд и электрические потенциалы клеток

Альтерация тканей при воспалении ведет к изменению (как правило — снижению) их поверхностного заряда, а также мембранных потенциалов возбудимых клеток.

Причинынарушений заряда и потенциалов мембран клеток:

Ú повреждение клеточных мембран;

Ú расстройства энергообеспечения трансмембранного переноса ионов;

Ú ионный баланс во внеклеточной жидкости.

Основные последствияотклонения мембранных потенциалов клеток в очаге воспаления:

Ú изменения порога возбудимости клеток;

Ú колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов и других);

Ú потенцирование миграции фагоцитов за счет электрокинеза (см. рис. 6-20);

Ú стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины их отрицательного поверхностного заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой (у поврежденных и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком на ней К⁺, Н⁺ и других катионов).

Поверхностное натяжение мембран клеток

Для очага воспаления характерно уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран.

Основная причина этого— значительное увеличение концентрации в очаге воспаления поверхностноактивных веществ (фосфолипидов, ВЖК, K⁺, Ca²⁺ и некоторых других).

Основными последствиямиуменьшения поверхностного натяжения клеточных мембран при воспалении считают:

Ú облегчение подвижности лейкоцитов (уменьшение поверхностного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий);

Ú потенцирование процесса адгезии фагоцитов к объекту фагоцитоза;

Ú облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при развитии реакций иммунитета и аллергии.

Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещества

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества выявляются уже на начальном этапе воспаления.

Причина этого— накопление избытка Н⁺, K⁺, Na⁺, жирных кислот, пептидов, аминокислот, других метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидратации цитоплазмы) приводит к облегчению переходов цитозоля: «гель–золь». В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.

Основные механизмы изменения коллоидного состояния в очаге воспаления:

Ú колебание степени полимеризации макромолекул (гликозаминогликанов, белков, протеогликанов и других);

Ú фазовые переходы состояния микрофиламентов интерстиция. Переход цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей F-актина упорядоченной структуры (актиновая решетка). Такая структура формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Ca²⁺. При увеличении в цитозоле содержания Ca²⁺ процесс формирования актиновой решетки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.

Главные последствияизменений коллоидного состояния цитозоля и интерстиция заключается в изменении тканевой проницаемости (в основном стенок микрососудов) и потенцировании процесса миграции лейкоцитов к объекту фагоцитоза.

Медиаторы воспаления

Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев воспаления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ нередко именуют как «пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в клетках организма. Выделяют клеточные и плазменные медиаторы воспаления (рис. 6-8).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-8» Ы

Рис. 6-8. Виды медиаторов воспаления.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников.Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Предложено несколько классификаций групп медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. Рассматриваемые далее медиаторы воспаления разделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимся на момент написания учебника представлениями. Некоторые пояснения приводятся в тексте этого раздела, а также в статьях «Цитокины», «Хемокины», «Факторы», «Интерлейкины», «Интерфероны», «Лейкоциты», «Макрофаги», «Тромбоциты» (см. «Справочник терминов»).

Клеточные медиаторы воспаления

Основные группы клеточных медиаторов воспаления приведены на рисунке 6-9.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-9» Ы

Рис. 6-9. Основные классы клеточных медиаторов воспаления.

Биогенные амины

Из биогенных аминов наиболее значимую роль при воспалении играют гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.

Гистамин. Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Действие гистамина опосредуют H₁- и H₂-рецепторы на клетках-мишенях.H₁-рецепторы активируются малыми дозами гистамина. К эффектами их активации относят ощущения боли, жжения, зуда, напряжения.Н₂-рецепторы активируются гистамином в высокой его концентрации. Эффекты их возбуждения заключаются в изменении синтеза ПГ, потенцировании образования циклических нуклеотидов, повышении проницаемости стенок микрососудов и (особенно — венул), активации миграции макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращении ГМК. Промежуточные дозы гистамина активируют оба вида рецепторов. Это сопровождается значительным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности тканей, в т.ч. болевой.

Серотонин. Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. К числу основных эффектовсеротонина в очаге воспаления относят повышение проницаемости стенок микрососудов, активацию сокращения ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), формированиечувства боли, активацию процессов тромбообразования.

Адреналин и норадреналин. Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются, в основном, результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты, в отличие от адреналина, сравнительно мало выражены).

Нейромедиаторы

Из нейромедиаторов при развитии воспалении наиболее важную роль играют катехоловые амины и ацетилхолин.

Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через a- и/или b-адренорецепторы.

В очаге воспаления норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы, а катехоламины надпочечникового происхождения поступают с кровью.

Эффекты катехоламинов заключаются в:

Ú активации гликолиза, липолиза и липопероксидации;

Ú увеличении транспорта Ca²⁺ в клетки;

Ú сокращении ГМК стенок артериол, уменьшении просвета артериол и развитие ишемии;

Ú регуляции эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.

Ацетилхолин cинтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы; выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через холинорецепторы.

Эффектыацитилхолина проявляются в:

Ú снижении тонуса ГМК артериол, расширении их просвета и развитии артериальной гиперемии;

Ú регуляции процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления;

Ú стимуляции фагоцитоза;

Ú активации пролиферации и дифференцировки клеток.

Пептиды и белки

Из нейропептидов при развитии воспаления важную роль выполняет вещество P (см. в «Справочнике терминов» статьи «Вещество» и «Тахикинины»).

Цитокины играют ключевую роль в адаптивных реакциях организма (в т.ч. иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.

К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), ФНО, колониестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса— цитокин (устаревшие наименования подклассов: лимфокины и монокины).

ИЛ— вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в т.ч. моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1–4, 6 и 8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

Эффекты ИЛ:

Ú регуляция хемотаксиса лейкоцитов;

Ú активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза;

Ú стимуляция синтеза ПГ клетками эндотелия;

Ú активация адгезивной способности эндотелиоцитов;

Ú стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток;

Ú потенцирование микротромбообразования;

Ú развитие лихорадки.

Интерфероны — гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имеющие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические процессы.

Хемокины — низкомолекулярные секреторные пептиды, регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза, иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключительно велико (подробнее см. статью «Хемокины» в «Справочнике терминов»).

Лейкокины— общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относимых к иммуноглобулинам (Ig) и цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относят белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин и некоторые другие выделямые разными лейкоцитами химические вещества, имеющие значение для патогенеза воспаления.

Белки острой фазы (см. статью «Белки острой фазы» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) и компонент комплемента C3 (субстрат в реакции активации комплемента, подробнее см. статью «Комплемент» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) — важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление C3 конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход гранулоцитов из костного мозга.

Катионные белки (КТ) образуются в гранулоцитах (главным образом — в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. КТ несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд (отсюда их название). Эффекты КТ многочисленны. Они обладают высокой неспецифической бактерицидной активностью:

Ú КТ легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается ее проницаемость, резистентность микробов резко снижается. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода, свободных радикалов микробные клетки быстро лизируется;

Ú КТ повышают проницаемость стенок микрососудов (КТ действуют как сигнал для выброса гистамина), стимулируют эмиграцию лейкоцитов;

Ú инициируют контакты нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.

Фибронектины синтезируются многими клетками, в т.ч. мононуклеарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками. Фибронектины активируют процесс опсонизации объектов фагоцитоза, обеспечивают фиксацию объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов. Продукты гидролиза фибронектинов обладают высокой хемотаксической активностью.

Ферменты в очаге воспаления участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации.

Описано 2 источникаферментов: эндогенный(собственные клетки поврежденной ткани и лейкоцитов организма) и экзогенный (микроорганизмы, грибы, паразиты, клетки трансплантата, т.е. генетически чужеродные клеточные агенты).

Биологическая роль ферментов в очаге воспаления весьма значима, поскольку они регулируют:

Ú метаболизм (киназы, дегидрогеназы, АТФазы, ДНК-полимеразы и другие);

Ú образование медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, C3-конвертаза, гистидиндекарбоксилаза, тирозингидроксилаза);

Ú текучесть и жесткость клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы, лизоцим);

Ú проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа);

Ú процессы разрушениясобственных (погибших и поврежденных), а также чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухолей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путем экзо- или эндоцитоза (фагоцитоза);

Ú синтетические процессыв клетках (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы, гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК, аминоацилсинтетазы и другие).

Оксид азота

Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) — важный медиатор воспаления (см. статью «Фактор» в «Справочник терминов»).

Липидные медиаторы воспаления

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты — ПГ, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) — наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов — липопероксиды.

Арахидоновая и линоленовая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути (рис. 6-10).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-10» Ы

Рис. 6-10. Образование и эффекты ПГ и лейкотриенов.

Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути; эйкозаноиды [например, ПГ F_2a, ПГ E₂, ПГ D₂, ПГ I₂ (простациклин), тромбоксан A₂] — по циклооксигеназному. На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид H₂ (ПГ H₂), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды.Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза, постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах.Циклооксигеназа 2 — индуцибельный фермент, экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ1).