Трансформация генетической программы клеток

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение—трансформация нормальной генетической программы в программуформирования опухолевого атипизма.

В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодированной в ее геноме.

Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки — их опухолевая трансформация — обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген представляет собой ген нормального генома человека. Он участвует в регуляции процесса пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогена во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае кименипротоонкогена может быть добавлена приставка с- (от cellular —клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v- (от viral — вирусный).

Онкоген — один из генов, который в обычных условиях (т.е. в норме в качестве протоонкогена) кодирует белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген c-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA — рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами — злокачественный рост.

Идентифицировано множество онкогенов [например, ras (опухоли мочевого пузыря); p53, мутантный ген хромосомы 17 нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов]. Мутации гена p53 ассоциируют с развитием рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого;ген RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачествленных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромоцитомы. Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, т.н. прыгающими генами, а также мутациями.

Онкогены найдены в некоторых ДНК-содержащих опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).

К онкогенам относят также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественную трансформацию клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.

Белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с определенными участками ДНК и подавляет рост клеток в фазе G₁. Белок р53 изменяется при различных воздействиях на клетку (вирусов, гипоксии) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятных для клетки условиях р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует «самоубийство клетки» — апоптоз. Для опухолей (практически в 50%) характерны мутации гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Спектр мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли–Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.

Белок p27 связывается с циклином и белками Cdрk (от англ. cyclin dependent protein kinase — циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют для диагностики рака молочной железы. Снижение уровня р27 — прогностически неблагоприятныq признак.

Этапы канцерогенеза

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза можно условно выделить несколько общих этапов (рис. 18-3).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-3» Ы

Рис. 18-3. Общие этапы канцерогенеза.

На первом этапепроисходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза подавляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.

На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).

Атипизм опухолевых клеток

Общая закономерная черта трансформированных клеток — наличие признаков опухолевого атипизма. Атипизм опухолевых клеток и тканей заключается в их качественном и количественном отличии от нормальных.

Опухолевый атипизм — качественное и количественное отличие основных свойств клеток и ткани опухоли от нормальных (аутологичных), из которых они произошли, а также от других патологически измененных клеток и тканей (например, гипертрофированных, атрофированных, дистрофичских).

Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток новообразования.

Атипизм роста

Атипизм клеточного роста характеризуется аномалиями деления опухолевых клеток, расстройствами их дифференцировки (созревания), инвазивным ростом, метастазированием и рецидивированием (рис. 18-4).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-18-4» Ы

Рис. 18-4. Проявления атипизма роста опухолей.