РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И КОНСТИТУЦИИ В ПАТОЛОГИИ

Конституция – совокупность функциональных и морфологических особенностей организма, формирующих состояние его реактивности и сложившихся на основании наследственных и приобретенных свойств.

Habitus – сумма наружных признаков, характеризующих строение тела и внешний облик индивида (Гален).

Классификация конституциональных типов:

1. По Гиппократу:

- холерик;

- сангвиник;

- флегматик;

- меланхолик.

2. По Павлову:

- холерик – сильный, неуравновешенный (возбудимый);

- сангвиник – сильный, уравновешенный, подвижный (живой);

- флегматик – сильный, уравновешенный, инертный (спокойный);

- меланхолик – слабый (тормозный).

3. По Сиго:

- дыхательный (респираторный);

- пищеварительный (дигистивный);

- мышечный;

- мозговой (церебральный).

4. По Кречмеру:

- астенический (шизоидный темперамент);

- пикнетический (циклоидный характер);

- атлетический.

5. По Богомольцу:

- астенический тип - с тонкой нежной соединительной тканью;

- фиброзный – с преобладанием волокнистой соединительной ткани;

- пастозный - с преобладанием рыхлой соединительной ткани;

- липоматозный- с обильно развитой жировой тканью.

6. По Черноруцкому:

- астеник;

- нормостеник;

- гиперстеник.

7. По Эппингеру и Гессу:

- ваготоники;

- симпатотоники.

Причины возможных изменений конституциональных типов:

· факторы внешней среды;

· занятия спортом и физическим трудом;

· голодание;

· перенесенные заболевания.

Взаимосвязь между типом телосложения и предрасположенностью к заболеваниям:

Гиперстеники: ИБС, ГБ, СД, ЖКБ, атеросклероз, ожирение.

Астеники: ЯБ, неврозы, туберкулез, болезнь Адиссона.

Общие представления о диатезах.

Диатез - состояние организма, характеризующееся своеобразными реакциями на обычные раздражители и предрасположением к тем или иным патологическим процессам.

Классификация диатезов:

При экссудативно-катаральном диатезе внешний вид больного нормальный или пастозный, легко возникают воспалительные процессы с образованием экссудата, со склонностью к затяжному течению и аллергическим проявлениям. Часты экзематозные явления на коже. У этих лиц отмечается наследственная склонность к выработке антител типа IgE (реагинов) в ответ на разнообразные экзоаллергены. В связи с этим легко развиваются аллергические реакции немедленного типа с освобождением биологически активных веществ — серотонина, гистамина, чувствительность к которым резко повышена. Клинически наблюдаются бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, ложный круп, анафилактический шок.

Лимфатико-гипопластический диатез. Внешний вид больного характеризуется пастозностью и бледностью, мышечная ткань развита слабо, увеличены лимфоузлы. Симптоматика нарушений очень разнообразна. С одной стороны — это явления гиперплазии и одновременно недостаточности лимфоидной ткани. Часты ангина и фарингит, в крови лимфоцитоз, селезенка увеличена. Предрасположенность к аутоаллергическим заболеваниям. С другой стороны,— явления гипопластического характера, соматического и психического инфантилизма. Ранняя гипоплазия органов и истощение репаративных и иммунологических свойств мезенхимы, преждевременное изнашивание организма, ранний атеросклероз. Другое название этого состояния — status thymicolymphaticus. Его объясняют задержкой инволюции вилочковой железы, что в свою очередь обусловлено нарушением регуляторных влияний на нее гормонов коры надпочечников. Организм очень раним, возможна неожиданная смерть от незначительных причин.

Нервно-артритический диатез. Внешний вид нормальный или пастозный, возможно ожирение; возбудимость нервной системы повышена. Наиболее характерна склонность к деформирующим заболеваниям суставов неинфекционного происхождения; кожным заболеваниям типа экземы; нарушениям психики; подагре, ожирению, диабету, ревматизму.

Астенический диатез характеризуется общей адинамией, лабильностью сосудистых реакций. Часто отмечается опущение внутренних органов.

Геморрагический диатез характеризуется повышенной кровоточивостью, связанной со слабостью гемостатических механизмов.

Бывают и смешанные проявления различных диатезов.

Важно подчеркнуть, что диатез — это не фатальное предрасположение к патологическому процессу. Условия внешней среды могут способствовать или препятствовать его проявлению. Диатез — это еще не заболевание, а предрасположение к нему. К сожалению, на практике диатез нередко считают заболеванием, хотя на самом деле он предшествует болезненному состоянию и находится в латентном виде. Необходимо стремиться к распознаванию диатеза в этом периоде и по возможности смягчать или тормозить его проявление. В основе многих проявлений диатеза лежат, по-видимому, наследственные ферментопатии. Необходима дальнейшая разработка методов их диагностики, а также способов диетической и лекарственной коррекции.

Роль наследственности в патологии:

Наследственность:

· это свойство организма воспроизводить себе подобных.

· общее свойство живых организмов, обеспечивать материальную и функциональную преемственность между поколениями и обуславливать специфический характер индивидуального развития в условиях окружающей среды.

· способность передавать последующим поколениям характерный тип обмена веществ.

Мутация – это стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала.

Генотип – совокупность всех генов в организме.

Фенотип – внешние проявления генотипа.

Качества генотипа:

Стабильность:

-дублированность структурных элементов,

-доминантность нормального аллеля над патологическим,

-система оперона (блокировка патологического гена),

-механизмы репликации ДНК.

Изменчивость:

-обеспечивает процессы адаптации к окружающей среде,

-является основой возникновения наследственных болезней.

Классификация мутаций:

I. По уровню организации наследственной информации:

- генная (истинные, точковые, первичные) – обусловлены изменением количества или порядка пиримидиновых и пуриновых оснований в молекуле ДНК.

- хромосомная – более крупные мутации. Обусловлены изменением общего числа хромосом или их видовой структуры. Делятся на межхромосомные и внутрихромосомные.(а) выпадение участка – делеция; б) поворот участка на 180^о – инверсия; в) обмен симметричными участками негомологичными хромосомами – транслокация).

- геномная – изменение числа хромосом или изменение хромосомных комплексов.

II. По месту возникновения:

- соматические – в клетках тканей (выраженные пороки развития).

- генеративные – затрагивают воспроизводящую систему (передаются по наследству).

III. По исходу для носителя:

- летальные;

- несмертельные.

IV. По характеру влияния:

- вредная;

- полезная – повышающая жизнеспособность и плодовитость.

V. По механизму развития:

- спонтанные – возникают от недостаточно изученных причин эндогенного характера (хим вещества, образующиеся в ходе метаболизма, ошибки репликации);

- индуцированные – возникают от различных факторов экзогенного характера (ионизирующая радиация, химические вещества).

Причины мутаций.

1. Физические факторы - ионизирующая радиация и УФО.

2. Химические факторы – цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, кофеин, теофиллин, алкильные соединения, формальдегид, фенол, стероиды.

3. Вирусы – корь, гепатит, краснуха, герпес.

Мутагены – факторы, вызывающие возникновения мутации.

Патологические признаки:

1 .Доминантные: короткопалость, искривленные пальцы, искривление ногтей, вогнутая форма стопы, отсутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигматизм, врожденная катаракта, отосклероз, множественный полипоз толстой кишки, нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена), хорея Гетчингтона.

2. Рецесивные: альбинизм, врожденная слепоглухонемота, идиотия со слепотой, шизофрения, миома сетчатки, фенилкетонурия, фруктозурия, врожденная глухонемота, акетонурия.

3. Наследование, сцепленное с полом: дальтонизм, гемофилия, глоукома.

Основные формы наследственных болезней:

1. Наследственные болезни, где этиологическую роль играет наследственность, роль среды незначителен: фенилкетонурия и гемофилия. (Наследственные болезни – болезни, возникающие в результате генных мутаций в половых клетках и передающиеся в поколениях по общим законам передачи наследственных признаков).

2. Наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, но для их возникновения необходима спец воздействие среды: острая гемолитическая анемия.

3. Заболевания, с наследственной предрасположенностью: ИБС, гипертония, язвенная болезнь

Пути реализации наследственных признаков в онтогенезе:

В зависимости от того, какую функ­цию выполняют мутантные белки в организме, наследственные заболевания реализуются по трем путям:

1. ГЕН – БЕЛОК - ПРИЗНАК.

По этой схеме наследуются различные аномалии в строении гемоглоби­на. Было установлено, что мутационный гемоглобин меняет всего лишь одну аминокислоту в цепи глобина. Так, например, развитие серповидноклеточной анемии обусловлено тем, что в цепи глобина глютаминовая кислота, несущая: отрицательный заряд, заменяется нейтральным валином. Молекулы такого мутантного гемоглобина при восстановлении теряют заряд и лишаются способности к взаимному отталкиванию, в силу чего они легко образуют кристаллоподобные структуры, эритроциты быстро деформируются и агглютинируются. Возникают стазы, массовый гемолиз эритроцитов, тромбозы, инфаркты и т.д.

2. ГЕН – БЕЛОК – ФЕРМЕНТ- ПРИЗНАК.

Мутантный ген ведет к нарушению образования фермента и развитию наследственного нарушения обмена веществ. При этом наблюдается дефицит синтеза жизненно-важных молекул и избыточная продукция определенных метаболитов – непосредственных и отдаленных субстратов блокируемых реакций. К таким заболеваниям относятся фенилкетонурия, галактоземия, различные формы гликогенозов.

3. ГЕН - БЕЛОК - ФЕРМЕТ - ГОРМОН - ПРИЗНАК.

По этому типу развиваются некоторые эндокринные заболевания: крети­низм, вирилизация у девочек и раннее половое созревание у мальчиков.

Наследственный кретинизм возникает в результате блокады йодноаминокислотного обмена на почве инактивации или отсутствия ферментов, обеспечивающих синтез тироксина.

Следующие виды патологии возникают на почве нарушения синтеза кортизола и накопления его предшественников.

Как известно, функция коры надпочечников и синтез кортизола регулируется передней долей гипофиза через АКТГ. Нормальное или повышенное содержание кортизола в крови тормозит выделение АКТГ, а при падении уровня кортизола в крови выделение АКТГ усиливается до тех пор, пока стимуляция коры надпочечников под действием АКТГ не приблизит уровень кортизола в крови к норме. Но так как в результате наследственных блокад синтеза кортизола обратная связь коры надпочечников с передней долей гипофиза нарушается, то стимуляция коры надпочечников не прекращается и ведет к накоплению больших количеств предшественников кортизола, которые вызывают различные заболевания. Это ведет к избыточному накоплению андрогенов, что у девочек может приводить к женскому псевдогермафродитизму, а у мальчиков в возрасте 2-5 лет наблюдается раннее половое созревание (синдром «Маленького Геркулеса»).

Возможно образование большого количества гипертензирующих стероидов (альдостерон), которые обуславливают развитие гипертонии.

Все аномалии развития делятся на общие и локальные, на анатомические и функциональные, на наследственные и ненаследственные. Как показывает статистика только 12 -18% из всех врожденных аномалий связано с наследственной передачей.

Возникновение наследственных аномалий относится к отдаленным предыдущим поколениям. Они являются результатом повреждения генетического аппарата половой клетки и передаются от поколения к поколению.

Ненаследственные врожденные аномалии – результат воздействия внешних агентов на данный зародыш или на какой-нибудь из его зачатков. Механизм возникновения ненаследственных аномалий плода объясняет так называемая «теория критических периодов развития». Критические периоды характеризуются преобладанием процессов активной клеточной и тканевой дифференцировки и значительным повышением обмена веществ при снижении способности зародыша к регенерации.

В экспериментах установлено, что наиболее чувствительными к вредным воздействиям являются период имплантации, органогенеза и плацентации. У человеческого зародыша имплантация происходит на седьмой – восьмой день после зачатия, органогенез на 3-6 неделе эмбриогенеза и период плацентации на пятой – десятой неделе. Следовательно, самый чувствительный период человеческого эмбриогенеза приходится на первые 2-3 месяца.

Этиология и патогенез врожденной патологии.

Врожденную патологию могут вызывать некоторые инфекции, особенно вирусные, действующие в периоды повышенной чувствительности эмбриогенеза; профессиональные вредности; различные отравления на почве вредных привычек, особенно курение и алкоголизм; лучистая энергия; бесконтрольный прием лекарственных препаратов; эндокринные расстройства родителей; возраст матери; частые аборты; питание матери во время беременности, а также сезонность года.

В последние годы в области генетики сделано несколько фундаменталь­ных открытий. Одно из них - это доказательство включения чужеродной информации в геном и функционирование этого измененного генома в клетках высших животных и человека. Одним из источников чужеродной информации являются вирусы, которые путем включения в генетический аппарат размножающихся клеток изменяют их путь развития к различным как врожденным, так и постнатальным аномалиям. Учитывая действие вирусов на генетический аппарат эмбриона и плода, в Австралии издан закон, предписывающий аборт по медицинским показаниям у женщин, перенесших во время беременности коревую краснуху. Изменять геном клеток могут различные канцерогены и ионизирующие воздействия.

Некоторые вещества способны блокировать различные ферменты и тем самым нарушать обмен веществ в клетках и даже вызывать их гибель, особенно быстроразмножающихся клеток. В этом отношении особенно активен алкоголь и продукты курения. Ученые Гамбурга обратили внимание на тот факт, что женщины, злоупотребляющие курением, часто страдают бесплодием, и провели изучение действия продуктов курения на активность сперматозоидов. Ими было обнаружено, что у мужчин, выкуривающих более 20 сигарет в сутки, резко снижается подвижность сперматозоидов. Восстановление активности сперматозоидов происходит только через 4-6 месяцев после полного прекращения курения. На основании этих данных авторы сделали заключение, что злостные курильщики часто не способны оставить потомство или оставляют слабое потомство.

У курящих женщин перинатальная смертность в 1,5 раз выше, вес детей при рождении на 200 г. ниже, роды наступают на одну неделю раньше, чем у некурящих. В дальнейшем у детей наблюдается отставание в психическом развитии и снижение показателей роста. Дети курящих матерей больше подвержены респираторным и другим заболеваниям. Отрицательное влияние курения на плод объясняется ухудшением аппетита беременной, что влияет на обменные процессы организма, сосудосуживающим действием никотина, что затрудняет переход питательных веществ через плаценту к плоду; прямым влиянием на плод токсических продуктов табачного дыма и никотина: по­вышением содержания в крови угарного газа, что снижает оксигенацию фетальной крови.

Вредное влияние на развитие плода и ребенка проявляется не только при хроническом алкоголизме, но и при «пьяном зачатии». Французские ученые на большом материале доказали, что максимум мертворождений и недоношенных детей было зачато в период карнавалов и празднования урожая молодого вина. Появился даже термин «дети карнавала».

Злоупотребление алкоголем женщиной во время беременности вызывает учащение самопроизвольных абортов, преждевременных родов, нарушает психическое и физическое развитие плода и ребенка. Американские ученые считают, что 40 % врожденных пороков сердца возникает под действием алкоголизма родителей. В настоящее время установлено, что алкоголь нарушает обмен фолиевой кислоты и тем самым задерживает процессы синтеза ДНК, размножающихся клеток и синтеза белка. У хронических алкоголиков здо­ровые дети могут родиться только через 2-3 года после полного воздержания от употребления спиртных напитков. Из нормальных детей, отягощенных алкогольной наследственностью, 94% впоследствии сами становились пьяницами или приобретали психические расстройства.

Действие на эмбриогенез лекарственных веществ.

Давно известно, что лекарственные вещества, оказывающие успокаивающее действие, вызывают нарушение в развивающейся нервной системе. Согласно данным российских и американских исследователей, в настоящее время до 80% женщин во время беременности принимает различные медикаменты и часто без назначения врача.

В настоящее время данные клинических наблюдений и экспериментальных исследований позволяют утверждать, что вредным действием на развитие плода обладают антибластические препараты, антиметаболиты, сульфаниламиды, антибиотики аминогликозидного ряда и тетрациклин, гипогликемические (антидиабетические) сульфаниламиды; гормональные препараты, наркотические и тиреостатические вещества, антикоагулянты и другие вещества. Характер повреждений лекарственных препаратов чаще зависит от стадии развития зародыша в момент действия. Но некоторые из ле­карств обладают определенной тропностъю и вызывают специфические на­рушения развития плода. Так, применение эстрогенов при явлениях угрожающего аборта у плодов мужского пола вызывает развитие признаков псевдогермафродитизма и кист эпидидимуca, а у девочек обуславливает развитие аденоза влагалища с последующим развитием новообразований влагалища и шейки матки. Рак влагалища в таких случаях может возникать и у девушек.

Эндокринные расстройства у родителей, особенно у женщин обуславли­вают изменения обменных процессов в организме и тем самым вызывают значительные нарушения эмбриогенеза. Из эндокринных расстройств матери наибольшее значение имеют сахарный диабет; патология щитовидной желе­зы и реже патология надпочечников.

Причиной врожденных аномалий является и возраст матери. Наиболь­шее число аномалий наблюдается у детей, рождающихся от матерей в возрасте старше 35 лет.

Одной из распространенных причин бесплодия женщин и врожденных уродств у детей являются частые аборты, которые приводят к атрофии слизи­стой матки, развитию воспалительных и склеротических изменений в матке, что ведет к нарушению имплантации яйца, а потом нарушает и формирование плаценты. В конечном счете - это нарушает развитие плода.

Питание обеспечивает организм не только энергетическими и пластическими веществами, но и веществами поддерживающими нормальную функцию организма и систем. Это витамины и микроэлементы. Исследования показали, что «реакция» на дефицит отдельных пищевых веществ тем острее, чем менее зрелым является организм и чем больше интенсивность его роста. Установлено, что белковая недостаточность не только сказывается на показателях общефизического развития, но и поражает мозг. Дети, испытывающие острую нехватку белка на протяжении первых 3-х лет жизни (период интенсивного формирования мозга), резко отстают в интеллектуальном развитии. Эти последствия обычно не удается купировать в последующие годы жизни.

Одной из форм патологии является ожирение, которое увеличивает за­болеваемость и смертность, снижает работоспособность и увеличивает инвалидность. Ожирение развивается при злоупотреблении рафинированными и высококалорийными продуктами. Доказано, что избыточное питание в эмбриональном периоде, в первые месяцы и годы жизни способствует формированию повышенного числа жировых клеток и предрасположенность к ожирению на всю жизнь.

В отношении сезонности года: по данным немецких авторов следует, что дети в осенне-зимний период дают наибольшее проявление различных врожденных аномалий. Это, видимо, обусловлено тем, что период прогенеза и ранний период эмбриогенеза приходится на зимне-весенний период, когда наблюдается состояние различных гиповитаминозов, обуславливающих развитие аномалий.

Основные методы изучения наследственной патологий.

1. метод составления родословных карт (клинико-генеалогический);

2. близнецовый метод;

3. цитогенетический (кариологический) метод;

4. биохимический метод;

5. метод исследования заболеваемости детей, родившихся от эндогамных и родственных браков;

6. популяционно - статистический метод;

7. экспериментальное моделирование;

8. дерматоглифический;

9. иммунологический;

10. цитологический.

Метод составления родословных карт позволяет установить наличие какого-либо заболевания как у родителей, так и у потомства и на этом основании предположить наследственный механизм в развитии болезни. В настоящее время предложен математический анализ родословных карт, что значительно повышает достоверность выводов, вытекающих из исследований этим методом.

Цитогенетический (кариологический) метод используется для изучения xpoмосомного комплекса клеток. С 1959 года при массовых обследованиях используется метод обнаружения «полового хроматина» в клетках или барабанных палочек у лейкоцитов нейтрофильного ряда. «Половой хроматин» в виде интенсивно окрашивающихся глыбок на периферии ядра обнаруживается в норме в клетках женского организма и отсутствует в клетках мужского организма.

Цитогенетическнй метод в последние годы обогатился новыми методами, такими как гибридизация соматических клеток и нуклеиновых кислот и методом линейной дифференциации хромосом. С помощью последнего удается более точно определить как саму хромосому, так и xapактер поражения отдельных участков хромосом.

Для вьяснения роли наследственности и окружающей среды в медицинской генетике применяется близнецовый метод.Сравнительное изучение заболеваемости у однояйцевых близнецов (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) показывает, что сходство в условиях среды оказывается недостаточным этиологическим фактором для возникновения ряда заболеваний.

Изучение заболеваемости лиц, родившихся от эндогамных и родственных браков. В браках между родственниками значительно чаше встречаются выкидыши мертворожденные, уродства и ослабленные конституциональные типы.

Биохимический метод. Все только что перечисленные методы изучения наследственной патоло­гии позволяют установить наследственную природу заболевания. Но изучить сущность болезни, механизм действия наследственного фактора и наметить пути лечения наследственных болезней можно только с помощью биохимического метода. Биохимическим методом было установлено, что все наследственные особенности записываются в виде информации на небелковой структуре ДНК. Эта запись заключается в определенной последовательности и сочетаний нуклеотидов.

Исходя из этой теории можно представить, что механизм действия нормального или мутантного гена связан с тем, что чередование нуклеотидов по длине молекулы ДНК определяет чередованием аминокислот по длине белковой молекулы, что обуславливает структурные и функциональные особенности белка.

Профилактика и лечение наследственных заболеваний.

Профилактика и лечение наследственных заболеваний основывается на их ранней диагностике и хорошем знании путей реализации и патогенеза наследственных дефектов.

Ранняя диагностика может быть пренаталъной и постнатальной. Очень многое дают методы пренатальной диагностики наследственных болезней путем амниоцентеза, прямых и непрямых исследований плода. Трансабдоминальный амниоцентез позволяет на 13 - 15 неделях беременности получать амниотическую жидкость и проводить биохимический и кариологический анализ содержащихся в ней клеток эмбриона. При обнаружении патологии можно прервать беременность.

Ранняя постнатальная диагностика, основанная на цитогенетнческом, биохимическом исследовании новорожденного и его выделений, позволяет при многих заболеваниях назначить патогенетическую терапию и избежать тяжелых проявлений наследственной патологии.

Из существующих в настоящее время методов лечения наследственных болезней, основанных на представлениях о механизмах их развития можно выделить следующие:

1. Диетотерапия - это исключение из диеты веществ, которые в результа­те наследственной патологии приводят к образованию токсических продуктов. Например, при фенилкетонурии исключение из диеты фенилаланина предупреждает развитие фенилпировиноградной олигофрении. Исключение из рациона молока при галактоземии способствует нормальному развитию ребенка. Частые приемы пищи малыми порциями резко улучшают течение гликогенозов.

2. Заместительная терапия - при эндокринных наследственных заболеваниях, начатая в ранние сроки, значительно устраняет патологические проявления при кретинизме, адрено-генитальком синдроме.

3. Элиминационная терапия — терапия, направленная на выведение из ор­ганизма токсических веществ.

4. При морфологических дефектах применяются хирургические методы лечения - это корригирующая, но по сути симптоматическая терапия.

Все существующие методы лечения наследственных болезней представ­ляют собой лишь различные воздействия на фенотип, но не на генотип, по этому они не приводят к исправлению повреждений генетического аппарата. Вступая в детородный период, индивидуумы с наследственной патологией пе­редают генетические дефекты потомству.

В последние годы огромный научный интерес приобрели поиски мето­дов радикального лечения наследственных болезней. Этиологическое лече­ние с помощью введения в организм нормального гена получило название генной инженерии.

Здесь наметились два направления поисков:

1. исправление дефекта с помощью обратной мутации;

2. замена дефектного гена нормальным.

Реализация идеи обратной мутации гена затруднена, так как до сих пор не уда­лось синтезировать ни один мутаген направленного действия.

Для осуществления другой идеи в начале должны быть разработаны методы получения генов в чистом виде, а затем методы их введения в организм. Поэтому данная методика остается в разработке.