Тарау. Жалпы фармакология.

Жалпы фармакология – дәрілік заттардың ағзадағы фармакокинетикалық және фармакодинамикалық жалпы заңдылықтары мен дәрілердің өз ара қатынастарының әсерін талқылайды. Фармакологияның жалпы әсерлері дәрілердің денеге енгізу жолдарынан бастап, ақырғы тиісті ықпалына дейінгі бірнеше кезеңдерден тұрады:

1. Фармкокинетикалық

2. Фармакодинамикалық

3. Фармакодинамикалық және фармакокинетикалық қарым-қатынастары

4. Дәрі-дәрмектердің жанамалық, қатерлі және т.б. әсерлерін анықтайды.

5. Фармацевтикалық

1.1 Фармакокинетикалық кезең

Жалпы фармакологияның бұл бөлімі дәрілердің адам мен жануарлардың ағзасына түсу жолын (енгізу жолы мен сіңірілуін), олардың мүшелер мен тіндерде таралуын, биотрансформациясы мен шығарылуын зерттейді (Сурет 1.1.). Бұл кезіңнің мақсаты дәрілердің тиімділігін жоғарылату және жанама әсерлерін төмендету болып табылады. Фармакологиялық ықпалды анықтауда негізгі көрсеткіш – бұл дәрілік заттардың рецептор аймағында құнарлығының жоғары болуы.

Сурет 1.1.1. Дәрілердің ағзадағы фармакокинетикалық үрдістері

1.1.1. Дәрілердің енгізілу жолдары

Дәрілерді емдік немесе аурудың алдын алу шаралары мақсатымен қолдануында, оларды ағзаға енгізуден басталады. Дәрілерді енгізу жолдары келесі топтарға бөлінеді:

а) Энтералды(enteron - кишка) енгізу жолы - ас қорыту жолдары арқылы, ол келесіге бөлінеді: ауыз арқылы (per os), тіл астына (suв lingua), ұртқа, қызыл иекке жапсыру, тік ішекке (per rectum), он екі елі ішекке зонд арқылы енгізуі. Тиімді енгізу жолдары – тілдің асты мен тік ішек, себебі онда препараттар бауырға түспестен бірден үлкен қан айналымына өтеді.

б) Парентералды енгізу жолы – дәрілерді ас қорыту жолынан тыс егу арқылы беретін жол: тері астына, бұлшық етке, көк және күре тамырға, жүрекке, буынға, құрсаққа, сүйекке, ми қабының астына, қуыстарға және т.б жолдары. (Сурет 1.1.2.1).

Дәрілердің ауыру ошағына толық жеткізілуі, сонымен қатар оның тиімділігі мен қауіпсіздігі енгізу жолына байланысты болады.

Сурет 1.1.2. 1. Дәрілердің енгізілу жолдары

1.1.2. Дәрілердің сіңірілуі

Дәрілердің сіңірілуі (абсорбция) – дәрілік заттардың бір қатар биологиялық жасуша мембранасынан өтіп, қан арасына түсуі. Көптеген заттардың, соның ішінде дәрілердің сіңуінің негізгі механизмдері ол: белсенді емес диффузия, сүзілу, белсенді тасымалдану, пиноцитоз арқылы жүреді. Белсенді емес диффузия жолымен липофильді, көбінесе иондалмаған (полярлы емес) заттар өтсе, ал сүзілу арқылы су, кейбір иондар, ұсақ гидрофилді молекулалар өтеді. Белсенді тасымалдау механизмімен гидрофилді полярлы молекулалар, органикалық иондар, қышқылдар, қанттар, пиримидиндер АТФ-ны жұмсау арқылы сіңеді. Жеңілдетілген тасымалдау немесе диффузия кез келген заттың құнарлығы жоғары жақтан құнарлығы төмен жаққа жылжитын табиғи бағытталуына негізделген. Пиноцитоз арқылы қарапайым жолмен сіңірілмейтін ірі молекулалық қосындылар тасымалданады. Бұл кезде ірі молекулалар мембрананың беткейіне жанасып, көпіршіктер түзеу арқылы (ішінде дәрі бар) жасуша ішіне енеді, кейін ішінде босатады немесе жасуша сыртында. Кейбір ерекше заттар үшін арнайы тасымалдаушы жүйелер болады (тасымалдаушы-ақуыз), олар жасуша мембранасына енеді және олардың талдамды тасымалдауын қамтамас етеді, бұл кейде градиент құнарлығына қарсы тасымалдайды.

1.1.3. Дәрілердің таралуы

Дәрілердіңағзада таралуы олардың қажетті орынына жеткеннен кейін басталады және нысана мүшелерден өтіп, ерекше рецепторлармен, тіндердің ақуыздарымен байланысады, бос күйіндегі түрде, биотрансформацияға ұшырауы және өзгермеген түрде шығарылуы мүмкін. Бұл кезде дәрілік заттар келесі мүшелер мен жүйелердің тосқауылдарынан өтеді: капилляр тамырлары, жасуша мембранасы, плацентарлы, гематоэнцефалиттік және басқа да гистогематикалық тосқауылдар. Дәрілердің ағзада таралуы кезінде әртүрлі тіндерде жиналуы мүмкін және бұл үрдіс жинақтаудеп аталады. Көп жағдайларда бұл заттар ерекше әсерге ие, олар аталған тіндердің алмасу үрдістеріне қатысқан кезде (қалқанша безіндегі йодтың, сүйек тініндегі фтор ж.т.б.), сонымен қатар тінге ұқсас немесе үйірлік болса және әсер ықпалы жағынан ұқсас болғанда. Мысалы, кардиотропты дәрілер (жүрек гликозидтері), психотропты дәрілер (антипсихотикалық, антидепрессанттар, транквилизаторлар ж.т.б.).

1.1.4. Дәрілердің өзгеруі

Препараттар сіңіріліп және таралғаннан кейін:

1) барабар ферменттердің әсерінен метаболизмге ұшырайды;

2) ферменттердің әсерісіз шұғыл басқа заттарға айналады;

3) немесе ағзадан өзгертілмеген (немесе экскреттелінеді) күйінде шығарылады.

Кейбір дәрі-дәрмектер (эмбихин) ағзаның қышқылдық орталығының өзгеруінен шұғыл басқа заттарға айналады. Сонымен, тірі ағзада дәрі-дәрмектер белгілі бір өзгерістерге немесе биотрансфомацияғаұшырайды.

Биотрансформация дегеніміз (басқа затқа айналу немесе метаболизм) дәрі-дәрмектердің анағұрлым қарапайым, иондалған, полярлы және суда еритін құрылымға ауысатын, ағзадан жеңіл шығарылатын физико-химиялық және биохимиялық өзгеріс жиынтығы.

Дәрі-дәрмектердің метаболизмі келесі тіндерде және мүшелерде (маңызды мүшелерден бастап, төмендеу кезегімен берілген) жүреді:

- бауырдың эпителиалды жасушаларында (90%) – микросомалды аппарат

- бүйректе

- қан сары суында

- асқазан ішек жолдарының тіндерінде (ішек қабырғаларында)

- өкпеде

- теріде ж.т.б.

Метаболиттік трансформация ағзаның жасуша аралық кеңістігінде, жасушалық және субжасушалық мембранада, жасуша ішіндегі органелде орналасқан бір қатар ферменттер жүйелерінің қатысуымен жүреді.

Ағзада дәрі-дәрмектердің метаболизм реакцияларын екі типке бөледі: синтетикалық емес және синтетикалық.

Синтетикалық емес реакцияларға тотығу, тотықсыздану және гидролиз жатады. Барлық синтетикалық емес реакция метаболизмін немесе дәрі-дәрмектердің метаболиттік трансформациясы деп аталатын реакцияны, орналасуына байланысты 2 негізгі биотрансформациялаушы жүйеден тұратын 2 топқа бөледі:

а) негізгі реакция топтары, бұл реакция, гепатоциттердің эндоплазматикалық ретикулум ферменттерімен катализденеді немесе микросомалды реакция;

б) басқа жерде орналасқан ферменттермен катализденетін реакциялар, микросомалды емес.

Ең басты бауырда жүретін микросомалды биотрансформация үрдісін бөліп айтқан дұрыс. Гепатоциттерде оңтайлы ферменттер жиынтығы бар, олар науқас ағзасы үшін бөгде заттарды, сонымен қатар дәрі-дәрмектердің тотығуына қатысады. Оның ішіндегі ең маңыздысы цитохром жүйесі Р₄₅₀ (мәрелі тотығу жиынтығы) және оксидаз-редуктазды жүйе ферменттері (арадағы тотығу жиынтығы).

Бауырдың микросомалды ферменттеріне қатысты дәрі-дәрмектер келесі топтарға бөлінеді:

Метаболизмді баяулатқыштар – микросомалды ферменттердің белсенділігін төмендететіндер (хлорпромазин, циметидин, амидарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин ж.т.б.).

Метаболизм демегіштері – микросомалды ферменттердің белсенділігін жоғарылатады (үш циклді антидепрессанттар, барбитураттар, нейролептиктер, бутадион, димедрол, дифенин, карбамазепин, кофеин, рифампицин, этанол ж.т.б.).

Синтетикалық реакция негіздеріне дәрі-дәрмектердің күкірт, сірке қышқылдарымен сонымен қатар глицин және глутатиондармен қосылып эфир буларын түзеуі жатады, ол жоғары полярлы, суда жақсы еритін, майларда нашар еритін, тіндерге нашар сіңетін және көп мөлшерде фармакологиялық белсенді емес қосылыстар түзеуге көмектеседі. Әрине, бұл метаболиттер ағзадан жақсы шығарлады.

Сонымен, синтетикалық реакциялар жаңа метаболиттің түзілу синтезіне алып келеді және ол ацетилирлеу, метилирлеу (азот, күкір бойынша) ж.б. реакцияларының көмегімен жүзеге асады. Конъюгация заттардың бір ғана айналу жолы болуы мүмкін немесе метаболиттік трансформациядан кейін жүреді.

Жеке жағдайларда ағзада дәрі-дәрмектердің химиялық айналуы, түзілетін қосылыстардың белсенділігінің жоғарылауына алып келуі мүмкін.

1.1.5. Дәрілердің шығарылуы (экскреция)

Дәрі-дәрмектердің және олардың метаболизм өнімдері ағзадан шығарылуы (экскрециясы) негізінен бүйрек арқылы үш үддітің қатыуымен жүреді: шумақ сүзуі (жоғары молекулалы қоылытардан басқасы); құнарлық градиентіне қарсы арнайы тасымалдау жүйесінің өмегімен жүретін белсенді секреция; түтікшелер реабсорбциясы (қайта сүзілу) құнарлық градиент бойынша белсенді емес диффузия жолымен. Асқазан ішек жолдары арқылы, яғни өт арқылы ішекке түседі. Арнайы тасымалдаушы жүйелердің қатысуымен гепатоциттерден заттар өтке белсенді тасымалдаудың көмегімен өтеді. Дәрілік заттардың жартысы қаңға қайта сіңеді де қайтадан өт арқылы шығарылады. Бұл үрдіс энтерогепатикалық айналым деп аталады. Тыныс алу жолдары арқылы газ тәрізді және ұшпа заттар бөлінеді. Кейбір заттар бездер арқылы бөлінеді (тер, сілекей, жас және де лактация кезінде сүт арқылы).

1.1.6. Дәрілердің фармакокинетикалық өлшемдері

Дәрі-дәрмектердің тиімділік әсерін анықтау үшін фармакокинетикалық өлшемдерін анықтау қажет және қандағы оның құрамын көптеген тәсілдерді қолдану арқылы зерттейді (хроматография, спектрофотометриялық, радиоиммундық және ферменохимиялық сараптамалар ж.т.б.).

1 Сурет. Дәріні енгізгеннен кейінгі ағзадағы фармакокинетикалық иіні.

Денедегі фармакокнетикалық жүрістер шарт бойынша екі камерамен көрсетуге болады, соның ішінде дәрі-дәрмектер бір қалыпты тарайды.

Орталық камераға қанды жақсы жетістіруші мүшелер (жүрек, өкпе, бауыр, бүйрек, эндокринді бездер) жатады, ал шеткі камераға шамалы қанды жетістіруші мүшелер (бұлшық еттер, тері, май талшығы) жатады. Орталық камерада дәрі-дәрмектер жылдам бөліседі, ал шеткі камерада баяу тарайды.

Негізгі фармакокинетикалық өлшемдер.

CL (Сlearance) – жалпы клиренс (тазалану).

T_½– жартылай шығу мезгілі.

V_т– таралу көлемі.

C_тт – тепе-тең шоғырымы.

AUC (area under curve) - фармакокинетикалық иін - мезгіл алаңы.

CL жалпы клиренс – қан сары су немесе қанның препараттан толық босаған уақыт саны.

Таралу көлемі (V_½) – бұл дәрінің таралуын көрсететін жорамалданған сұйықтық көлемі.

Жартылай шығу мезгілі (Т_1/2) – элиминация жүрісі арқылы қан ішіндегі шоғырымды 50% кеміту үшін керекті мезгіл.

Таратылу көлемі (V_D) –барлық енгізілген шоғырымдағы дәрі-дәрмек мөлшерінің біркелкі таралуы үшін қажетті сұйықтық көлемі.

Тепе-теңдік шоғырымы (C_SS)– дәрі-дәрмектің түсуі мен шығарылу жылдамдығын бірдей сипаттайтын жағдай.

1.2 Фармакодинамикалық кезең

Фармакодинамикалық фазада зерттелетін:

1) әсер ету механизмі

2) фармакологиялық ықпалдары

3) дәрі-дәрмектердің әсер ету орыны мен әсер ету түрлері.

Бұл жерде белгілі бір дәрінің ағзаға қалай әсер ететінін және қандай механизм арқылы, мүше мен жүйе жұмысында қандай пайдалы және жағымсыз ығысулардың болуы, зат алмасуларда қандай ықпалдар болатынын, медицинада не үшін қолданылатынын, осы жолда қандай жағымсыз ықпалдарды күтуге болатынын суреттейді.

Дәрі-дәрмектер мүше тіндерінің жасушаларымен байланысып, нысана-молекула қызметтерін түрлендіреді: рецепторлардың, эффекторлардың, ферменттердің, ионды түтікшелердің, тасымалдау жүйесін және басқаларын. Нәтижесінде ағзада жауапты реакциялар болады: мүшенің және жүйенің күшеюі, әлсіреуі немесе қызметінің қалыптануы. Нысана-молекулаға гормондардың, нейромедиаторлардың, нейромодуляторлардың көптеген арнамалы рецепторлар саны жатады.

Рецепторлар деп – дәрі-дәрмектер әрекеттесетін макромолекулалар қосылысының (нысана) белсенді топтарын айтады. Аталған термин Reception сөзі латын тілінен алынған – қабылдау, дәрілік заттардың әсері рецепторлық теория негізін қалаушы П. Эрлихпен ұсынылған. Осы ғылымның дамуы мен химиотерапия аймағы үшін ол 1908 жылы Нобель сыйлығын алды. Кейінгі зерттеулерінде рецепторлар фармакологиялық ықпалды жүзеге асыратын және талдамды байланыстыратын бөлшек ретіндегі түсінігін дұрыс екендігін дәлелдеді.

Негізінен рецепторлардың 4 түрін бөледі:

І рецептор түріне - тікелей ионды түтікшелер қызметін түйіндес, оларға жататындар – Н (никотин) -холинорецепторлар, ГАМҚ (гамма-аминомай қышқылы), глутамин рецепторлары жатады.

II рецептор түрі – эффектормен түйіндес «G (гуанозин)- ақуыз (екінші өткізгіштер) жүйесі арқылы. Бұндай рецепторлар гормондарда, медиаторларда М (мускарин) –холинорецепторларда, адренорецепторларда болады.

III рецепторлар түрі – тікелей эффекторлық ферменттер қызметін бақылайды (олар тирозинкиназамен байланысты).

IV рецепторлар түрі – ДНҚ-ның транскрипциясын немесе ядролық ақуызды (жауша ішілік рецепторлар) бақылайды. Бұндай рецепторлармен стероидтық және тиреоидық гормондар әрекеттеседі.

Көптеген рецепторлардың өзіндік түрлер бөлімдері болады, олар кейбір ерекше ауруларды емдеуге қолданатын жаңа талдамды әсер ететін дәріні жасауда маңызды болып келеді.

Негізгі рецепторлар және олардың түр бөлімдері.

1. α және β – адренорецепторлар (α₁ және α₂; β₁ , β₂ , β₃)

2. М және Н-холинорецепторлар (М₁, М₂, М₃, М₄; Н – бұлшық еттік, нейрондық)

3. Н – холинорецепторлар – бұлшық ет және нейроналды түрдегі

4. ГАМҚ – рецепторлар (GABA_A, GABA_B, GABA_C)

5. Дофаминдік рецептор (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅).

6. Серотонинді рецепторлар (5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅ т.б.)

7. Пуринді рецепторлар (Р₁, Р₂, сонымен қатар 4 топтамадағы А₁ А₄).

8. Гистаминдік рецепторлар (Н₁, Н₂, Н₃, Н₄)

9. Ангиотензиндік рецепторлар (АТ₁, АТ₂)

10. Опиоидық рецепрторлар (μ, δ, κ) т.б.

Дәрі-дәрмек рецептормен байланысып, молекулярлық байланыс көмегімен «зат-рецептор» қосылысын түзейді.

Ковалентті байланыстар – электрондардың жалпы жұбының есебінен екі атомның арасында пайда болады. Олар заттардың қайтарымсыз байланысын қамтамасыз етеді, бірақ бұл байланыс кез-келген дәріге келе бермейді.

Ионды байланыс – оған ион-диполді және диполь-диполді байланыстар жақынырақ – электоростатикалық өзара әрекеттер топтар арасында пайда болады. Жасуша мембраналарының электрлі алқабына дәрілік заттар түседі, одан әрі рецепторлармен байланысу үшін қажетті демелген диполдердің түзілуі жүреді.

Сутектік байланыстар – бұл сутек атомдары отегінің, азоттың, күкірттің және басқа да атомдармен байланысады, ван-дер-ваальсовтар байланыстары әлсіз, екі кез-келген атомдардың арасында құрылған байланыстар.

Сулы ортада алқапсыз молекулалардың өзара әрекеті кезінде гидрофобты байланыстар құрылуы мүмкін.

Заттың тінге әсер етуі үшін, ол рецепторға ұқсас болуы керек. Ұқсас болу түсінігі «аффинитет» деп аталады.Аффинитет-дегеніміз дәрілердің рецепторлармен тез және тығыз байланысын айтады.

Аффинитеттің жоғарлық кезінде дәрінің ықпалдығы өте аз мөлшермен де кездесе береді. Бірақ, дәрінің мөлшері көбейе түссе оның қатынасы рецепторлармен азайады. Өйткені дәрілердің көптеген мөлшерлік бөлімдері, макромолекулярлық орталықтардың басқа белсендік қоспалық аз аффинитеттерімен қосылып кетеді. Бұл кезде дәрілердің кері ықпалдығы көбірек шыға бастайды және тиісті әсері азайады.

Дәрі-дәрмектер рецепторлармен қарым-қатынас құрғаннан кейінгі, сол рецептордың қызметтік маңызының реакциясын туғызу «ішкі белсенділік» термині деп аталады. Дәрінің рецепторға аффинитеттігі және қосымша ішкі белсендігі болса, бұны рецептордың агонисті(сәйкестік) дейді. Агонист ретінде препараттың арнамалы рецепторлармен әрекеттескендегі миметикалық әсерінің тұспалдануы, олар оны белсендіреді, рецепторлардың конформациясын өзгертеді, биохимиялық реакциялар нәтижесінде белгілі фармакологиялық ықпалдар туындайды. Мүмкіндігінше ең жоғары ықпалдар туындағанда толық агонистер деп аталады, ал рецепторлармен әрекеттескенде ең аз ықпал туындаса, яғни ең жоғары ішкі белсенділігі болмаса, онда жартылай агонисттер деп аталады.

Дәрі рецепторға аффинитеті болып тұрып, бірақ ол рецептормен байланысуға кедергі келтірсе оны антагонистік (қарсыма-қарсы) рецептор деп атайды. Рецептормен байланыса отырып, олар агонисттердің осы рецепторларға әсеріне кедергі жасайды, оларды тежегіш рецепторлар деп атайды. Антагонисттер агонисттердің байланысатын жерінен орын алса және оларды рецептормен байланысуын ығыстырса, бұндай ықпалдар бәсекелестік антагонист деп аталады. Егер антагонист агонисттің байланысатын нысанасы емес жерден орын алса, яғни ішкі белсенділікті реттемейтін, онда ол бәсекелестік емес антагонист деп аталады. Бұл кезде препарат рецепторды белсендіретін қабілеті болады және осы рецептордың түр бөлімін тежейді, онда оны агонист-антагонист деп аталады (наркотикалық ауыруды басатын дәрілерді қара).

Дәрі-дәрмектер үшін бсқа да аз арнамалы «нысана» рецепторлары бар. Олардың біріне ионды түтікшелер – N⁺, Са²⁺, К⁺ талдамды өткізетін және басқалары жасушалық мембрана арқылы өтетін (жергілікті анестетиктерді, аритмияға қарсы дәрілерді қара). Көптеген дәрілер ферменттердің тежегіштері болып келеді, олар үшін «нысана» ретінде. Кейбір тасымалдаушы ақуыздар дәрілерді жасуша мембранасы арқылы өткізеді (үш циклді антидепрессанттарды қара). Болашақта дәрілер үшін «нысана» белгілі гендердің түрлері болып келеді.

Фармакологиялық ықпалдары бойынша барлық дәрілер арнамалы және арнамалы емес болып бөлінеді, сонымен қатар талғамды әсер етеді. Арнамалы емес дәрілердің фармакологиялық ықпалдары кең спектрлі (витаминдер, адаптогендер ж.т.б.), ал арнамалы белгілі жүйенің рецептор аппараттарнына агонист және антогонист (α және β- адренорецепторлар, М және Н холинорецепторлар ж.т.б.) ретінде әсер етеді, талғамды көріністерде дәрі аз мөлшерде жүйенің тек белгілі бір мүше бөлімінің белсенділігін өзгертеді. Олдың белгілі бір тіндерде жиналу қабілеті бар, яғни оған ұқсас болып келеді.

Дәрілердің ағзаға тигізетін әсерлері: біріншілік немесе жергілікті әсер, яғни дәрінің қанға сінбей тұрып, жанасқан жердегі әсері; екіншілік немесе резорбтивті әсері (сіңірілу) – қанға сіңіп, қан тамырлары арқылы таралғаннан кейінгі әсері, үшіншілік немесе рефлекторлы әсері рецепторлы аппарат арқылы (жасуша мембранасында орналасқан макромолекулалық қосылыстар, вегетативті талшықтар синапстары мен басқа түзілістері) әсер ету жатады. Дәрілер үшін негізгі немесе емдік әсер тән, бірақ кейде жанама емдік әсері болуы мүмкін (жүрек гликозидтерін қара). Сонымен қатар, қалаусыз жанама әсерлері де болуы мүмкін. Препарат әсері қайтымды болуы мүмкін, ол кезде дәрі «нысанадан» немесе «рецептордан» ығыстырылады, кейде бұл «нысаналар» қайтымсыз тежеледі (фосфоорганикалық қосылыстарды қара). Талғамды немесе тропты (кардиотропты, психотропты дәрілер ж.т.б.) деген түсініктер бар, бұл кезде препараттың әсері бір мүшеге немесе жүйеге бағытталған.

1.3 Фармакодинамика мен фармакокинетиканың арасындағы байланыс

Препараттардың әсер ету механизміндегі айырмашылықтардың пайда болуы мөлшерге, дәрежесіне және терапиялық ықпал сипатына, сонымен қатар препараттың рецепторларға тікелей әсерінің (макромолекулалаық–нысана) және препараттың басқа да ағзаға тигізетін ықпал көріністерінің болуы, осының барлығы фармакодинамика мен фармакокинетиканың арасындағы тығыз байланысты көрсетеді.

Препараттың мөлшері мен әсерінің арасындағы байланыс фармакокинетикалық және фармакодинамикалық үрдістердің бірлестігі, ол енгізілген мөлшерге, және фармакокинетикалық көріністерге, яғни сіңірілуімен, биотрансформациясымен және экскрециясымен байланысты. Дәрілердің фармакодинамикасы ағзадағы биологиялық реакциялардың тізбегімен көрінеді.

Мөлшер (өлшем) бір рет қабылдауға арналған біріншілік мөлшер. Бір күнге қабылданатын мөлшер – тәуліктік мөлшер. Емдеу курсына тағайындалған – курстық мөлшер. Ең төменгі бастапқы мөлшер және ең жоғарғы емдік мөлшер деген түсінік бар. Осы мөлшерлердің арасындағы кеңдік терапиялық мөлшер диапазоны деп аталады. Емдік тәжірибеде орта терапиялық мөлшер алынады. Тағыда ең жоғары көтере алатын мөлшер бар, ол кезде токсикалық мөлшердің алғашқы белгілері көрінеді, яғни улану симптомдары. Уланунемесе летальды мөлшер letalis dosis (LD) – бұл өлімге алып келетін мөлшер.

Ең жоғары 50% тең болатын ықпал туғызатын дәрінің қан-тамырлар ішіндегі шоғырымдық ауқымы, препараттың ең төменгі терапиялық шоғырымы деп аталады. Осы аз ғана емдік шоғырымнан алғашқы жанамалық әсеріне дейінгі көрсеткішті терапиялық диапазон немесе қауіпсіз дәлізі деп атайды. Үнемі барабар ауқымды (тепе-теңдік шоғырымы) белгілеуге мүмкіндік беретін мөлшерді ұстап тұрушы мөлшер дейді.

Ықпал әсері дәріні қайта бірнеше рет енгізгеннен кейін көрінеді:

1/ Дағдырлану, ұзақ қайта енгізген кезде дәріге дағдырлану пайда болады, бұл кезде ықпалы болмайды;

2/ Құмартушылық, келесі жолы қайта қолданған кезде, препаратқа тәуелділік пайда болады. Алғашқыда психикалық тәуелділік, кейін жеке мерзімде физикалық тәуелділік пайда болады.

3/ Кумуляция, дегеніміз дәрілерді қайталап қолданғанда денеде жиналуы. Оны екі түрге бөледі: материалдық кумуляция, яғни дәрінің өзі жиналады, қызметтік кумуляция дәрі әсерінің жиналуын айтады.

4/ Әсіре сезімдеме, биологиялық жолмен алынған препараттарды қайта қолданғанда ағзаның аллергиясы болады.

Бір қатар заттарға үйреніп кетушіліктің дамуын рецепторлар сезімталдығының төмендеуімен байланыстыруға болады. Үйреніп кетушіліктің ерекше түрі – тахифилаксиядеп аталады. Ол тез қысқа уақытта дамиды.

Канцерогендікәсер – дәрілердің жасушадағы өзгерістерінің зардабынан қатерлі ісіктердің туындау қабілеті.

Жүктілік кезде кейбір препараттарды қолданғанда ұрыққа токсикалық әсер көрсетуі мүмкін. Тератогендік әсер - кемтарлық, мутагендік әсер – генетикалық аппараттың өзгерулері, эмбриотоксикалық әсер – ұрықтың құрсақ ішінде өлуі (1.3.1. сурет).

1.3.1. Сурет Дәрі мен жүктілік

Дәрілерді бір-бірімен қосып науқас адамға қолданғанда араларындағы өзара әсерлесуі екі бағытта өтуі мүмкін: ақырғы әсердің күшеюі – синергизм (бір бағытта, бір-бірін күшейту) болса, екіншісі ақырғы әсердің кемуі – антагонизм (қарама-қарсы, бір-бірін кеміту) болады.

Синергизм – бір зат екінші заттың әсерін күшейтуімен сипатталынатын дәрілердің денедегі өз-ара әсерлесуі. Ол қосынды синергизм, сонымен қатар үдемелі синергизм болып бөлінеді. Қосынды синергизм – дәрілік заттарды қосып қолданғанда ақырғы әсерінің әр бір заттың бөлек қолданған кездегі әсерлерінің қосындысына тең болуы. Үдемелі синергизм – дәрілерді қосып қолданғанда ақырғы әсердің бұл заттарды бөлек қолданғандағы әсерлерінің қосындысынан асып түсуі. Сол сияқты синергизмнің басқа да түрлері болуы мүмкін, тікелей немесе жанамалы синергизм. Тікелей синергизм деп – дәрілер жасушаның бір бөлшектеріне әсер ететін жағдайын айтады. Жанама синергизм – дәрілер жасушаның әр түрлеріне әсер ететін жағдайды айтады.

Антагонизм – бір зат екінші заттың әсерін басатындығымен сипатталынатын заттардың денедегі өзара әрекеттесуі. Ол физикалық, химиялық, қызметтік, тікелей, жанама, бәсекелестік, тәуелсіз, бір жақты, екі жақты болып бөлінеді. Физикалық антагонизм – физикалық құбылыстар жатады – адсорбция, тұнбаға түсуі т.б. мысалы, белсендірілген көмір, өзінің жоғары адсорбциялаушы беткейі арқылы улы заттарды сіңіріп алады. Химиялық – химиялық өзгерістер жатады – қышқылдарды сілтілермен бейтараптау. Қызметтік антагонизм – екі қарама-қарсы дәрілердің бір жүйенің, не болмаса ағзаның қызметіне тигізетін әсері (бір зат орталық жүйке жүйесін қоздырады, екінші зат оны тежейді). Мысалы алкогол бастың ми қыртысын тежейді, ал кофеин оны қоздырады. Тікелей антагонизм немесе екі жақтылы – заттардың әсері бір жасушалық элементтерге бағытталған жағдай (адреномиметиктер және адренолитиктер). Тікелей емес антагонизм немесе бір жақты – бір препараттың әсері бір рецепторларға бағытталған, басқа препараттың әсерін жояды (мысалы, атропин прозериннің әсерін жояды), ал ол препарат оның әсерін жоймайды (прозерин атропиннің әсерін жоймайды). Сонымен қатар, бір қатар биологиялық антагонисттер бар, жануардан немесе өсімдіктерден алынған улы заттар басқа заттардың әсерін жояды.

Дәрілер емдік әсеріне байланысты әр түрлі фармакотерапиялық ықпалдарға ие:

1/ Симптомдық ем, тағайындалған препарат ауру кезінде пайда болған симптомдарды шеттетеді – пенталгин – бас ауыруы; парацетамол – дене қызуын төмендетеді.

2/ Себебін емдейтін (этиологиялық ем) – аурудың себебін жоюға бағытталған ем. Мысалыға: жұқпалы ауруларда микробтарға қарсы дәрілер, улы заттармен уланғанда олардың антидоттары қолданылады.

3/ Патогенетикалық ем, аурудың даму үрдісіне бағытталған ем. Мысалы, гипертониялық ауру кезінде аурудың дамуына әсер ететін дәрілерді тағайындаған орынды (каптоприл, клофелин, резерпин).

4/ Алдын алу шаралары үшін жүргізілетін ем (профилактикалық) – бұған уытсыздандыратын дәрілер, вакциналар т.б. қолданылады.

5/ Орын басушы терапия – биогенді заттардың жетіспеушілігі кезінде қолданылады. Мысалы: ішкі бездер секрециясы төмендегенде (қант диабетінде – инсулин).

Көптеген дәрі-дәрмектерге қолдану мөлшеріне қарай улылық қасиеттері болады, сондықтан көп дәрілер улы заттар тобына жатады. Бірақ, қазіргі кезде улы заттар өз алдына токсикология (токсикон – улы деген мағанада) ғылымы болып бөлінеді. Ол үш бағытқа қарай негізделген:

1/ Эксперименталды токсикология негізінен дене жүйесі мен удың арасында пайда болған қатынас заңдылықтарын және олардың токсикокинетикасы мен токсикодинамикасын қарастырады.

2/ Алдын алу шаралары (гигиеналық) немесе экологиялық токсикология - алдын алу үшін жүргізілетін шаралар бағыты. Оған адам баласын қоршаған ортада кездесетін химиялық заттардың улылық әсерінің қатерлі дәрежесі, соларға қарсы қолданылатын қорғану шаралары жатады. Бұл бағыттың экологиялық маңызы болғандықтан, ол келесі токсикологиялық бөлімдерден тұрады: өндірістік, үй-тұрмыстық, ауыл-шаруашылық, тағамдық және т.б.

3/ Клиникалық токсикология – адам баласын коршаған ортадағы химиялық қосылыстардың, дәрі-дәрмектердің улылық қасиеттерінің әсерінен болған ауруларды зерттейтін медициналық ғылым саласы. Ол келесі бөлімдерден тұрады:

а) Химиялық қосылыстардың улылық мөлшерінің бір рет әсер ету салдарынан болған жедел улану.

ә) Улы заттардың ұзақ және бірнеше рет әсер ету салдарынан туған созылмалы улану.

б) Наркотикалық токсикология, оған кейбір наркотикалық заттарға ұқсас немесе солардың тобына жататын дәрілерді қолданғанда туатын аурулар.

в) Дәрілік токсикология. Дәрілік заттардың терапевтік индексінің кеңдігін, олардың жүйеге кері және қатерлі әсерлерін, сонымен қатар дәрілердің аллергиялық реакцияларын қарастырады.

Улар мен дәрілердің арасындағы айырмашылықтар шамалы, сондықтан кейбір жағдайларда удың өзі дәрі ретінде пайдалынады. Бірақ, сақтанышты, өте аз мөлшерде байқап қолданған жөн. Сондықтан, барлық дәрі-дәрмектер адам мүшесін улылық және емдік әсер етуіне қарай үш тізімге бөлінеді:

1/ А тізімі – өте улы “Venena” тізіміне (50-ден артық) жататын улылығы өте жоғары болып келетін улы заттар және наркотикалық дәрілер кіреді. Олар бөлек, есігі мөрмен және дыбыс жабдығымен қамтамас етілген темір шкафтарда сақталынып, босатылу ережесі қатаң тексеріліп отырады.

2/ Б тізімі – улылығы күшті “Heroica” тізіміне (300-ге жуық) улылық әсері бар заттар жатады. Бұларды медициналық бақылаусыз қолданғанда әртүрлі асқынуларға және қалаусыз жағдайларға әкеліп соғуы мүмкін. Олардың қолдану, белгілеу, мөлшерлеу тәсілі сақтықпен қадағалынады.

3/ В тізімі – улылығы төмен “Waria” тізіміне (қалған дәрілердің бәрі) улылығы шамалы заттар жатады, бірақ мөлшерден артық қолданса улануларға алып келеді. Олар жалпы тәртіппен сақталынып, босатылады.

1.4. Дәрілердің негізгі ықпалдары

Ең алдымен келесілерге бөледі:

1) физиологиялық ықпалдар, дәрінің АҚ, жүректің жиырылу жиілігін жоғарылату немесе төмендету сияқты өзгерістерді туғызуы;

2) биохимиялық (қанда фермент, глюкоза деңгейлерін жоғарылату).

Сонымен қатар, негізгі (немесе басты) және негізгі емес (екінші дәрежелі) дәрілік ықпалы бөледі.

Негізгі ықпалдары – дәрігер тағайындаған кезде қол жеткізуге үміттенген ықпал (ауыруды басатын дәрі – ауыру сезімін басу үшін, несеп айдағыштар – ағзадан сұйықтықты шығару үшін, гипертензияға қарсы – артериалды қысымды төмендету үшін ж.т.б.) айтамыз.

Негізгі емес – бұл ықпал дәріге тән, бірақ оның дамуы науқас үшін қажетті емес (наркотикалық емес ауыруды басатын дәрілер – ауыруды басатын ықпалынан басқа оларда қызуды басатын ықпалы бар ж.т.б.). Негізгі емес ықпалдардың ішінде қалаулы және қалаусыз ықпалдар (жанама әсерлері) болуы мүмкін.

Мысалы, Атропин – ішкі мүшелердің тегіс салалы бұлшық еттерін босатады. Бірақ, осы мезгілде жүректегі атриовентикулярлы түйіннің өткізгіштін жақсартады (жүрек тежелуі кезінде), көз қарашығының диметрін ұлғайтады ж.т.б. Барлық осы ықпалдарды жеке жағдайларда қарастыру керек.

1.5. Дәрілердің жанама әсерлерінің көрінісі

Дәрілерді емдік, диагностикалық және алдын алу шаралары ретінде қолданғанда кездесетін денедегі қатерлі өзгерістерді және жанама өзгерістедің кез келген реакциясын, жанама әсерлер деп айтады.

Жанама әсерлерді болжаулы және болжаусыз (бұған дәрілердің қатынасы жоқ –ауа райының, климаттың, науқастың физикалық және психикалық жағдайлары) деп екі түрге бөледі. Болжаулы жанама әсерлердің түрлері:

1/ қосымша қалаусыз фармакологиялық ықпалдар - функционалды-метаболиттік, токсикологиялық (қайтымды және қайтымсыз);

2/ аллергиялық реакциялар:

І-ші түрі – реагинді, ағзаға дәріні қайта енгізгенде, тез дамитын түрді аллергиялық реакциямен жүреді, яғни аллергиялық шок;

ІІ-ші түрі – цитотоксикалық, кейбір дәрілерге және олардың метаболиттеріне дамиды, онда олар антигендік қосылыстар түзейді;

ІІІ-ші түрі – иммуножиынтық, токсикалық иммунды жиынтықтарды түзеумен байланысты;

ІV-ші түрі - баяу гиперсезімталдық түрі, дәріні кезекті енгізгенде иммунды жауаптың жасушалық буыны арқылы 1-2 тәуліктен соң және одан көп уақыттан кейін байқалады.

3) дәрілерге тәуелділік (психикалық, физикалық және аймақты жергілікті – тоқтату синдромы);

4) дәріге тұрақтылық – дәрілерді ұзақ қолданған кезде және басқа жанама әсерлері.

Дәрі-дәрмектердің жанама әсерлері препаратты таңдаумен байланысты болуы мүмкін; фармакодинамикасы мен фармакокинетика ерекшеліктеріне; препаратты енгізу жолдарына; дәрі-дәрмектердің әрекеттесуіне:

І түрі – фармакологиялық әрекеттесу, емдеу үшін бір мезгілде бірнеше препараттарды қолдану кезінде:

ІІ түрі - фармакокинетикалық әрекеттесу, препараттың сіңірілу, таралу және шығарылу жолдары бойынша жүру мезгілдерінде;

ІІІ түрі - фармакодинамикалық әрекеттесу, препараттардың химиялық және физикалық-химиялық өзгерістерге ұшырауында;

ІV түрі – фармацевтикалық әрекеттесуі – бұл препаратты дәрілік түр күйінде дайындау кезіндегі.

Сонымен қатар, жанама әсерлер дәрілерге қатынасы жоқ себептермен болуы мүмкін. Науқас адамның ерекшелігі (жасы, жыныс айырмашылығы, генетикалық ерекшелігі, алларгияға бейімділігі, аурудың ерекшелігі, зиянды әдеттері) және сыртқы ортаның себептерімен байланысы.

1.6. Фармацевтикалық кезең

Фармацевтикалық кезең - дәріні денеге енгізген кезде байқалады, бұл кезеідегі ықпал әсері әсер етуші заттың субстанциядан босап шығуы мен жылдамдығына, сонымен қатар заттардың физика-химиялық қасиеті мен оның орналасуы жүретін нысана мүшенің жағдайына байланысты. Сол сияқты ол заттың биологиялық сұйықтыққа түскен кездегі ерігіштігіне тәуелді болады.