Цитокины, регулирующие иммунный ответ

Как уже упоминалось, к этой группе цитокинов относятся практически все интерлейкины, за исключением IL-8 и IL-11. Характеристика многих из них была приведена в предыдущих разделах. Здесь же мы остановимся на тех соединениях, которые не вошли в группу про - и противовоспалительных цитокинов.

IL-2 – гликопротеид с молекулярной массой 15 кДа. Он выделяется преимущественно антигенактивированными Тh1, Тh0 и NK-клетками. На долю CD4+ приходится 90% клеток-продуцентов IL-2, тогда как на долю CD8+ – менее 10%. IL-2 является стимулятором роста всех видов Т-лимфоцитов, но особенно CTL. IL-2 не только способствует пролиферации Т-лимфоцитов, но и приводит к выделению Тh1 и макрофагами Ifg, а также вызывает экспрессию протоонкогенов. Рецепторы к IL-2 обнаружены на Тh, макрофагах, В-лимфоцитах и NК-клетках. Дифференцировочное действие IL-2 для Т-киллеров осуществляется только при наличии дополнительных факторов, таких как IL-4, IL-6, IL-7 и IL-12.

Одной из важнейших функций IL-2 является стимуляция NK, которым присуще неспецифическое цитотоксическое действие, в том числе и на опухолевые клетки. Под воздействием IL-2 усиливается пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов, а также синтез и секреция IgM, IgG и IgA.

IL-2 воздействует на моноциты, усиливая генерацию основных форм кислорода, a также его перекисей. Кроме того, он принимает участие в гемопоэзе, стимулируя образование эозинофилов и тромбоцитов, но одновременно подавляет эритроидные и миелоидные островки кроветворения. При длительном применении IL-2 у человека возникает эозинофилия и кратковременная лимфопения, сменяющаяся резким лимфоцитозом. Последнее обусловлено увеличением в крови активированных NK-лимфоцитов (ЛАК), обладающих способностью спонтанно убивать раковые и другие чужеродные для организма клетки. При этом нормальные клетки остаются неповрежденными.

Механизм действия IL-2 на злокачественный рост пока еще недостаточно изучен. Безусловно, он не сводится только к стимуляции макрофагов и CTL. Под влиянием IL-2 в 8-10 раз ускоряется пролиферация и в 5-10 раз – противоопухолевое действие NK-клеток. Кроме того, в этой реакции задействованы также Тh1 и Тh2. Противоопухолевое действие IL-2 связано также с участием других цитокинов, образующихся в результате повышения концентрации IL-2. Не исключено, что IL-2 оказывает при ряде опухолей прямое влияние на негемопоэтические ткани, а также уменьшает экспрессию адгезивных молекул, что препятствует метастазированию раковых клеток.

Основным пусковым сигналом для синтеза IL-2 является IL-1. Однако сам IL-2 является стимулятором собственного синтеза и секреции.

Образование IL-2 усиливают IL-6, TNFa, Ifg, а также лейкотриены и агенты, ингибирующие фосфолипазы и циклоксигеназу. Синтез и секрецию IL-2 подавляют глюкокортикоиды, так как они блокируют активность гена названного цитокина. Кроме того, синтез IL-2 снижают любые соединения, в том числе простагландины, повышающие уровень цАМФ.

Благодаря широкому спектру действия IL-2, под его влиянием резко возрастает концентрация многих цитокинов, в том числе IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNFa, Ifg и других.

IL-2 обнаружен в нервной системе. Он оказывает непосредственное действие на функцию гипоталамуса и секрецию гормонов гипофиза.

IL-5усиливает рост и пролиферацию не только эозинофилов и базофилов, но и тимоцитов, а также В-лимфоцитов, переводя их в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. Основное значение IL-5 сводится к участию в аллергическом воспалении. Под его воздействием возрастает синтез сывороточного IgA. Стимулируя выработку секреторного IgA, IL-5 обеспечивает местную защиту слизистых оболочек. В меньшей степени IL-5 влияет на синтез и секрецию IgE. Способность IL-5 поддерживать пролиферацию В-лимфоцитов реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие IL-1 и IL-4, и осуществляется совместно с IL-2. Если одновременно с IL-5 вводить IL-4, то влияние первого усиливается в 2-3 раза.

Под воздействием IL-5 в эозинофилах повышается продукция лейкотриенов и реактивных кислородных радикалов. С помощью указанных механизмов IL-5 способствует вовлечению эозинофилов в воспалительные реакции, антипаразитарную и противоопухолевую защиту.

IL-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и лимфоидных органов, кератиноцитами, фибробластами, эпителиальными клетками тимуса и слизистой кишечника, а также макрофагами и В-лимфоцитами. Кроме того, IL-7 секретируется клетками некоторых опухолей (рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, меланома, гепатома, В-клеточные лимфомы и лейкозы). Молекулярная масса его гликолизированной молекулы равна 25 кДа. Основная функция IL-7 сводится к стимуляции роста пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, ибо он способствует дифференцировке стволовых клеток в СD4+ и CD8+, а также пролиферации В-лимфоцитов. При блокаде гена IL-7 в коже и кишечнике практически исчезают gs-лимфоциты, а в костном мозге нарушается дифференцировка В-лимфоцитов. В отличие от других интерлейкинов, влияние которых на рост и развитие лимфоцитов дублируется, IL-7 не имеет аналогов, а поэтому удаление гена IL-7 приводит к опустошению тимуса, возникновению тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Под воздействием IL-7 усиливается цитотоксичность CTL и NK-клеток. Кроме того, IL-7 стимулирует рост и развитие внутриэпителиальных лимфоцитов кишечника. Под его влиянием возрастает продукция IL-1, IL-6 и TNFa моноцитами и макрофагами.

Недавно было показано, что IL-7 является синергистом многих колониестимулирующих факторов, а потому играет важную роль в регуляции миелопоэза.

IL-9продуцируется Тh2 и тучными клетками. Его молекулярная масса равняется 30 кДа. IL-9 является ростовым фактором Тh, стимулирует рост эритроидных колоний, активирует пролиферацию тучных клеток, миелоидных и других предшественников лейкоцитов. Под его воздействием наблюдается усиление цитотоксичности Тk. Кроме того, IL-9 стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, Ifg и некоторых других цитокинов.

Важной функцией IL-9 является защита клеток тимуса от апоптоза, в том числе, вызванного применением кортикостероидов. Вполне возможно, что он является регулятором запрограммированной смерти клеток.

IL-14выделяется активированными Т-лимфоцитами и некоторыми В-клеточными опухолями и способствует пролиферации и длительному размножению В-лимфоцитов. Предполагается, что его действие реализуется, главным образом, в зародышевых центрах. В то же время он ингибирует продукцию иммуноглобулинов плазмоцитами, но повышает устойчивость В-клеток к апоптозу.

IL-14 принимает участие в регуляции дифференцировки В-лимфоцитов памяти.

IL-15 образуется моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, микроглией, астроцитами и клетками Лангерганса. Кроме того, IL-15 способен продуцироваться клетками злокачественной меланомы. Активность IL-15 во многом сходна с IL-2. Рецепторы IL-2 и IL-15 имеют общие b и g цепи, но различные a-цепи. IL-15 связывается с b и g-субъединицами рецептора IL-2, а потому способен активировать клетки, несущие функциональные формы этого рецептора. Позже был выявлен и другой рецептор IL-15 – IL-15Ra, который по структуре напоминает IL-2Ra.

Установлено, что в отсутствие IL-15 NK-лимфоциты не обладают литической активностью. Интересно отметить, что под воздействием IL-15 зрелые CD8+ фактически превращаются из Тк в NK-лимфоциты. Предполагается, что для оптимального синтеза NК-клетками Ifg требуется эндогенная продукция IL-15. С этим связывается важная роль IL-15 в реакциях врожденного иммунитета на заражение разными возбудителями.

По всей видимости, основной функцией IL-15 является внетимусная дифференцировка Т-лимфоцитов. В то же время, оказывая влияние на NK-клетки, IL-15 значительно увеличивает образование Ifg, TNFa и GM-CSF.

Под воздействием IL-15 усиливается выделение фактора сосудистой проницаемости мононуклеарными клетками периферической крови, активируется пролиферация клеток, зараженных ВИЧ-инфекцией, а также стимулируется противоопухолевый иммунитет.

Повышение уровня IL-15 характерно для аутоиммунной патологии и острых Т-клеточных лейкозов.

Схемы, отображающие секрецию цитокинов при иммунном ответе и действие цитокинов на клетки-мишени при иммунном ответе, представлены на рис. 16а и 16б.