Местный иммунитет

Под местным иммунитетом мы понимаем те иммунологические процессы, которые осуществляются непосредственно в пораженном органе. По всей видимости, в тимусе, а возможно, и костном мозге (для В-лимфоцитов) появляется еще один рецептор. Известно, что лимфоцит должен не только найти свою жилплощадь, но и проникнуть в тот лимфоузел или лимфатическую ткань, в которой он будет в дальнейшем находиться. Этот процесс осуществляется за счет особых рецепторов лимфоцитов к «адрессинам», которые располагаются на эндотелии капилляров селезенки, лимфоузлов и сгруппированных лимфоидных образований. Находя свой адрессин, лимфоцит с помощью него проникает в свой собственный дом, где и находится до тех пор, пока не будет «мобилизован» на борьбу с соответствующим антигеном.

Но почему одни лимфоциты должны попасть в бронхиальные лимфоузлы, другие в селезенку, третьи в пейеровы бляшки или лимфоидно-эпителиальные образования, расположенные по ходу кишечника или половых органов?

На этот вопрос можно ответить следующим образом.

В настоящее время все чаще приходится слышать, что наряду с общим иммунитетом, который мы оцениваем по показателям общепринятой иммунограммы, существует местный иммунитет. На страницах иммунологических журналов все чаще мелькают термины «иммунная система пищеварительного тракта», «иммунная система глаза», «иммунная система ЦНС» и т. д.

Приведем пример. Известно, что внутренняя поверхность кишечника достигает у взрослого человека 200-300 м². Она является местом взаимодействия организма с различными веществами, в том числе и с Аг-белковыми соединениями, токсинами, продуктами распада, возбудителями различных инфекций – вирусами, бактериями, простейшими. На пути этих чужеродных для организма агентов должен стоять прочный заслон, который может быть объединен в иммунную систему кишечника, являющуюся самой мощной защитной системой и первым барьером на пути проникновения микробного, токсического и аллергенного материала в организм. В её состав входят неспецифические факторы защиты (комплемент, интерфероны, лизоцим и другие), медиаторы иммунного ответа (различные интерлейкины), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), тучные клетки, макрофаги. Главными же защитниками организма здесь являются Т- и В-лимфоциты, плазмоциты и иммуноглобулины различных классов.

Основное же значение в иммунитете желудочно-кишечного тракта придается тонкой кишке, в которой организованная лимфоидная ткань представлена сгруппированными лимфатическими узелками, аппендиксом и лимфатическими узлами брыжейки. Эти органы включают зону с фолликулярными структурами, содержащую, в основном, В-лимфоциты и интрафолликулярную (паракортикальную) зону, состоящую в значительной степени из Т-лимфоцитов, расположенных вокруг высокоэндотелиальных венул. Эпителиальные структуры сгруппированных лимфатических узелков специализированы на поглощение Аг макрофагами. В то же время, в Lamina propria обнаружено много В-лимфоцитов (CD22+) и Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). Интерэпителиальные же лимфоциты относятся преимущественно к Т-лимфоцитам, несущим кластер CD8+ (Т-киллеры).

Особо важную роль в иммунитете ЖКТ играют пейеровы бляшки. Они содержат уникальную морфологическую структуру – фолликулярно-ассоциированный эпителий, главной составной частью которого является так называемая М-клетка. Эта структура имеет короткие цитоплазматические отростки и образует как бы интреэпителиальный карман, в котором, помимо самой М-клетки, находятся макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.

Основной задачей М-клетки является захват и транспорт Аг внутрь пейеровой бляшки. Этот процесс осуществляется путем эндоцитоза или фагоцитоза, с помощью актиновой сети транспортируется через всю клетку и затем освобождается в карман. Здесь макрофаги, дендритные клетки и даже В-лимфоциты презентируют Аг Т-лимфоцитам. Получив сигнал о наличии Аг, В-лимфоциты мигрируют в В-зависимые зоны пейеровых бляшек, где осуществляется их пролиферация и переход в антителопродуценты. В зависимости от характера Аг, он или уничтожается Тk, или связывается Ат.

Следует заметить, что лимфоциты из лимфатических узлов брыжейки и селезенки характеризуются высокой, а из тимуса и подколенных лимфатических узлов – низкой цитотоксической и киллерной активностью. Лимфоциты же из сгруппированных лимфатических узелков обнаруживают повышенную цитотоксичность. Более того, в перитонеальной полости и в Lamina propria содержатся так называемые В1-лимфоциты, преимущественно синтезирующие IgM- и IgA-антитела низкой аффинности, перекрестно реагирующие с полисахаридными и липидными Аг бактериального происхождения. К этому следует добавить, что в кишечнике существует специальная секреторная система, продуцирующая у человека до 3 грамм иммуноглобулинов в сутки. Около 50% этого количества выбрасывается в просвет кишечника, что полностью обеспечивает связывание антигенного материала.

Существует целый ряд особенностей функционирования иммунной системы ЖКТ, а именно: 1. Миграция иммунокомпетентных клеток для ЖКТ в десятки раз выше, чем для других органов. 2. Пейеровы бляшки являются источником плазмацитов, синтезирующих секреторный IgA (SIgA) для всех слизистых и железистых органов. Отсюда вытекает важный вывод – стимуляция иммунокомпетентных клеток пейеровых бляшек может вести к активации иммунной системы не только ЖКТ, но и лёгочного, урогенитального трактов и других. Действительно, стимуляция иммунной системы ЖКТ приводит к увеличению уровня SIgA в секретах бронхолегочного тракта и шейки матки. При этом одновременно могут исчезнуть бактериальный вагиноз и кондиломы шейки матки, а также значительно улучшиться течение хронических неспецифических заболеваний легких. 3. SIgA, синтезируемый только плазмацитами слизистых оболочек и железистых органов, обладает рядом свойств, от которых зависит его способность защищать слизистые оболочки от чужеродных агентов: а) высокая устойчивость к протеазам, что позволяет ему осуществлять свою функцию в секретах; б) неспособность связывать компоненты комплемента, что предупреждает разрушение слизистых; в) препятствует адгезии бактерий, токсинов, аллергенов на слизистых, что предупреждает их проникновение в кровь и лимфу.

Важную роль играет система иммунитета в деятельности толстого кишечника, непосредственно соприкасающегося с различными бактериальными антигенами. В толстом кишечнике содержится громадное количество клеток, несущих иммуноглобулины. Среди них преобладают плазмациты, секретирующие IgA, затем IgM и меньше всего IgG. Клетки, несущие IgA и IgM, располагаются преимущественно в поверхностном эпителии, а IgG – в базальных отделах слизистой оболочки толстой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки выявляют в основном IgG-секретирующие клетки. Клеток, содержащих IgE и IgD, сравнительно немного. Т-лимфоциты локализуются, в основном, между эпителиальными клетками и в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки. Макрофаги же, как правило, выявляются одновременно с Т-лимфоцитами и концентрируются ближе к слизистой оболочке кишечной стенки, составляя до 15% от всех клеточных популяций.

Известно, что после приема пищи развивается так называемый пищевой лейкоцитоз. При этом число лейкоцитов увеличивается не только в периферической крови (при этом их количество редко выходит за пределы верхней границы нормы), но, главным образом, в подслизистой оболочке тонкого кишечника. Огромное число лимфоцитов, скапливаясь по ходу желудочно-кишечного тракта, препятствует всасыванию антигенных соединений и проникновению вирусов, бактерий и простейших в общий кровоток. Следовательно, иммунная система кишечника обеспечивает распознавание и своевременное обезвреживание антигенов.

Но сейчас речь пойдет не об этом. Приведенные данные свидетельствуют о том, что иммунная система кишечника отличается от иммунной системы других органов и систем органов. Отсюда ясно, что в тимусе, костном мозге должен быть запрограммированный клон Т- и В-лимфоцитов, призванных работать и осуществлять иммунологический надзор в строго определенных органах. Сказанное возможно лишь в том случае, если на лимфоцитах будут заранее сформированы не только хоминг-рецепторы, но и рецепторы к адрессинам сосудистого эндотелия, позволяющие клеткам более быстро находить свое жилище и поселяться в нем.

Расселяясь в тех или иных лимфоидных органах, лимфоциты обслуживают строго определенную территорию. Так, сенсибилизированные Аг лимфоциты из сгруппированных лимфатических узелков мигрируют в брыжеечные лимфоузлы, а оттуда через грудной лимфатический проток и систему кровообращения в ткани тонкой кишки. Такая строго прицельная миграция может происходить и в отсутствие антигена, что позволяет думать о способности лимфоцитов регулировать деятельность желудочно-кишечного тракта. Выполнив регуляторную функцию, лимфоциты вновь возвращаются «к себе под крышу».

Если же в том или ином органе возникает патологический очаг, на борьбу с которым мобилизуются Т- и В-лимфоциты, то указанные процессы протекают несколько иначе. В борьбе с антигенами лимфоциты, выполнившие свои функции, подвергаются запрограммированной смерти, или апоптозу. И только 2-3% лимфоцитов вновь возвращаются в свои «жилища», превращаясь в Т- и В-лимфоциты памяти. Эти лимфоциты помнят об антигене, вызвавшем патологический процесс, и в случае его попадания вновь в организм подвергаются пролиферации и принимают участие в осуществлении вторичного иммунного ответа.

Какие же механизмы обеспечивают рециркуляцию лимфоцитов и их «прицельную» миграцию к определенному органу (или органам)?

На этот вопрос позволяют ответить результаты исследований, выполненных сотрудниками кафедры нормальной физиологии нашей академии.

Из самых различных органов (печени, почки, селезенки, сосудистой стенки, вилочковой железы и др.) выделялись иммунореактивные пептиды, а из регионарных лимфатических образований получались лимфоциты. Оказалось, что иммунореактивные пептиды, выделенные из различных органов, приводят к наиболее сильной экспрессии или супрессии рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, полученных из регионарных лимфатических узлов. Эти эксперименты еще раз подтверждают, что существует строгая специализация функций лимфоцитов, обусловленная наличием на их поверхности рецепторов к пептидам, содержащимся в том или ином органе или системе органов.

Если учесть, что лимфоцитам присуща способность управлять процессами репарации, то становится ясно, что эта функция может осуществляться лишь с помощью описанного выше механизма.