Токсические свойства. Несмотря на обилие работ, посвященных изучению физиологической активности HD, биохимический механизм его токсического действия выяснен не до конца

Несмотря на обилие работ, посвященных изучению физиологической активности HD, биохимический механизм его токсического действия выяснен не до конца. Известно лишь, что это яд многостороннего действия на организм.

Подобно другим ОВ, HD является ферментным ядом, нарушающим процесс энергоснабжения клеток и всего организма.

Основным источником энергии, аккумулируемой в аденозинтрифосфате (АТФ), является глюкоза. В клетках глюкоза с помощью ферментных систем сначала подвергается бескислородному расщеплению до двух молекул молочной кислоты СН₃СН(ОН)СООН. Энергия, выделяемая при расщеплении одной молекулы глюкозы при гликолизе, аккумулируется в двух вновь образованных молекулах АТФ. По мере необходимости АТФ гидролизуется на аденозиндифосфат (АДФ) и фосфорную кислоту с выделением около 10 ккал тепловой энергии. Молочная кислота подвергается дальнейшему кислородному расщеплению в последовательных окислительно-восстановительных реакциях до углекислого газа и водорода, который, в свою очередь, окисляется кислородом воздуха до воды. Энергия, освобождаемая при этом, расходуется на регенерацию АТФ, то есть на присоединение к АДФ третьего остатка фосфорной кислоты. В результате полного расщепления двух молекул молочной кислоты выделяется энергия, достаточная для синтеза 36 молекул АТФ из АДФ.

Превращение глюкозы в молочную кислоту требует участия девяти ферментов. При подготовке к разрыву цепи свободная глюкоза предварительно фосфорируется молекулой АТФ в присутствии гексокиназы — фермента, который переносит остаток фосфорной кислоты с молекулы АТФ на углевод с образованием глюкозо-6-фосфата:

Гексокиназа представляет собой сложный белок, в котором полипептид через остаток фосфорной кислоты и пятичленный сахар (рибозу) соединен с пуриновым основанием, выполняющим функции простетической группы:

(R—рибоза, к которой через остаток фосфорной кислоты присоединен протеиновый фрагмент гексокиназы с молекулярной массой около 96 тыс., X—амино-или оксигруппа).

Предполагают, что HD алкилирует гексокиназу по атому азота пуринового основания:

В слабощелочной среде организма (рН = 7,4—7,6) происходит перестройка продукта реакции 3.1 и потеря ферментом пуринового основания:

В итоге гексокиназа теряет каталитическую активность, что вызывает нарушение процессов потребления и переноса энергии в клетках. Этим объясняют общеядовитое действие HD.

Кожно-нарывное действие HD, по-видимому, обусловлено взаимодействием отравляющего вещества со структурными белками клеточных мембран. Известно, что на долю белков приходится более 50% сухой массы мембран. Тем не менее, никакого универсального структурного белка до сих пор не выявлено. Было замечено, что мембраны с относительно высоким содержанием белка участвуют в осуществлении самых разнообразных ферментативных процессов, в связи с чем, некоторые исследователи считают даже, что мембранные белки — это, как правило, ферменты. Такой вывод не совсем правилен, но, тем не менее, невозможно отрицать более или менее специфическую роль большинства структурных белков мембран. Они катализируют некоторые реакции в клетке, являются рецепторами для гормональных и антигенных сигналов, выполняют функции «узнающих» элементов в мембранном транспорте, а также служат трансмембраннымн переносчиками низкомолекулярных веществ. Извращение структуры мембранных белков ведет, таким образом, к нарушению клеточной проницаемости и пузыреобразованию вследствие выпотевания цитоплазмы под верхний слой кожи.

Поскольку пуриновые основания являются структурными элементами нуклеиновых кислот, обеспечивающих синтез белков, в том числе израсходованных ферментов, нетрудно представить, что HD может алкилировать нуклеиновые кислоты. Следствием этого может быть повреждение хромосомного аппарата и изменение наследственных признаков. Следует отметить, что вероятность подобных химических мутаций невелика, поскольку нуклеиновые кислоты находятся внутри клеточных ядер.

Столь многообразное действие HD на организм является основной причиной отсутствия антидотов против него и сложности лечения поражений.

Вещество HD обладает четко выраженным местным действием на все органы и ткани, оказавшиеся в контакте с ним, — на глаза и дыхательные пути, на кожу и желудочно-кишечный тракт. Вместе с тем HD присуще значительное общеядовитое действие в результате всасывания его с пораженного участка тела в кровь. Токсическое действие проявляется как у капельно-жцдкого ОВ, так и у его пара и аэрозолей.

Попадание на кожу капель или аэрозолей HD, равно как и контакт кожных покровов с парообразным ОВ, первоначально не вызывает никаких неприятных ощу­щений. В течение первых 2—5 мин HD преодолевает верхние слои кожи, через 7—10 мин он растворяется в подкожной жировой клетчатке, а через 20—30 мин полностью всасывается и попадает в кровяное русло. После всасывания наступает период скрытого действия ОВ продолжительностью от двух часов до суток в зависимости от дозы ОВ, температуры и влажности воздуха, структуры и влажности кожи. В течение всего периода скрытого действия пораженные не наблюдают болевых ощущений или других признаков токсического действия.

В жаркую погоду, в случае горячей, влажной кожи или нежных ее участков период скрытого действия значительно сокращается и может практически отсутствовать.

Скорость резорбции HD через кожу при температуре 21—23 °С составляет 1,4·10^-3 мг/(мин·см²), а при более высокой температуре — 2,7·10^-3 мг/(мин·см²).

Первые признаки поражения после окончания периода скрытого действия провляются в виде зуда, жжения и покраснения кожи (эритемы) в местах ее контакта с жидким или парообразным HD. Кожа натягивается, становится сухой и теплой. При больших дозах эти явления через несколько суток проходят. При более высоких дозах разивается отечность, по краям которой спустя 16—30 ч после воздействия HD появля­ется множество мелких пузырьков. В дальнейшем эти пузырьки сливаются в более крупные или в один большой пузырь с бесцветной или желтоватой жидкостью. Пузыри обычно прорываются, и на коже образуются болезненные ипритные язвы, заживление которых может продолжаться 1—2 мес и более. Вторичная инфекция может привести к гнойным воспалениям пораженных участков кожи. На месте этих участков остаются рубцы.

Если суммарная площадь пораженных участков тела не превышает 20 см², то обшее смертельное отравление вследствие кожной резорбции HD маловероятно. Пора­жающее действие пара HD на кожу редко выходит за стадию эритемы и образования мелких пузырьков. Экспериментально показано, что в случае нахождения обнаженного предплечья в атмосфере с относительной влажностью 46%, насыщенной парами HD, для образования пузырей с 50% вероятностью достаточно, чтобы через кожу проникло 0,006 мг ОВ. Эритема возникает при значении Сτ = 0,2 мг·мин/л, пузыреобразование — 2 мг·мин/л, а для смертельного отравления парообразным HD это значение должно составлять 10 мг·мин/л. Большие количества всосавшегося HD, попадая с током крови во внутренние органы, вызывают их поражения, сопровождающиеся кровотечениями. В итоге возникают тяжелые или смертельные отравления организма.

В случае контакта кожи с жидким HD покраснение кожи наблюдается при плотности заражения 0,01 мг/см², мелкие пузырьки образуются при плотности 0,1— 0.15 мг/см² и крупные — при 0,5 мг/см². Смертельная токсодоза при кожной резорбции LD₅₀ 70 мг/кг.

Очень чувствительны к HD глаза. При попадании в глаза капель или аэрозоля ОВ уже через 30 мин появляются чувство жжения, зуд и усиливающиеся боли. Поражение быстро развивается в глубину и большей частью завершается потерей зрения.

Первые признаки поражения глаз парами HD появляются через 4—8 ч в виде спазма век, слезотечения, чувства засоренности глаз, светобоязни, воспаления конъюнктивы, которое может сохраняться до месяца. Для подобного поражения глаз достаточно 45-минутного пребывания в атмосфере с концентрацией HD около 0,001 мг/л. В дальнейшем наблюдается смыкание век и склеивание их вязкой жидкостью. Возможна потеря зрения вследствие помутнения роговицы. При Сτ 0,15 мг·мин/л живая сила выходит из строя через 4—6 ч из-за сильного воспаления конъюнктивы, сопровож­дающегося эритемой кожи.

Вдыхание пара и аэрозоля HD в невысоких концентрациях приводит через 6-8 ч к легкому воспалению верхних дыхательных путей, першению в горле, сухому кашлю, бронхиту, явлениям катара, продолжающимся 3—4 сут. Более высокие концентрации ОВ уже через 3 ч вызывают мучительный кашель, потерю голоса, боли в груди, затруднение глотания, позывы к рвоте, кровотечения в дыхательных путях и, наконец, отек легких. Общее отравление проявляется в подъеме температуры тела, апатии, слабости и упадке сил. Тяжелые поражения через 3—4 дня заканчиваются смертельным исходом. При отравлениях средней тяжести смерть может наступить через 4 недели. Относительная токсичность при ингаляции LCτ₅₀ 1,5 мг·мин/л с периодом скрытого действия от 4 ч до суток.

При попадании HD в организм вместе с зараженной пищей или водой через 15—20 мин возникают сильные боли в желудке, сопровождающиеся слюнотечением и рвотой, кровавым поносом и жаждой. Кожа бледнеет, возможны обморочные состояния. Вследствие общего отравления организма примерно через двое суток наступает смертельный исход. Среднесмертельная токсодоза при пероральном поступлении LD₅₀ 1—2 мг/кг (собаки).

Вещество HD обладает кумулятивными свойствами.