Конспект лекций

Основным источником наркотических анальгетиков являются алкалоиды опия, выделяемые из опийного мака. Синтез морфина впервые был осуществлен в 1950 году, но не нашел промышленного применения в виду своей сложности. Производные морфина кодеин и этилморфин синтезируют из морфина. Более простые заменители морфина промедол и лидол получают путем химических превращений.

Эта группа соединений характеризуется сильной анальгезирующей активностью, позволяющей использовать их в экстраординарных случаях (хирургическом вмешательстве, ранениях, злокачественных новообразованиях, сопровождающихся сильным болевым синдромом).

Другой характеристикой соединений этого типа является влияние на центральную нервную систему, выражающуюся в эйфории и, в конечном счете, появлением физической и психологической зависимости (наркомания), что ограничивает их длительное применение, несмотря на имеющуюся их эффективность.

Развитие синдрома физической зависимости приводит к тяжелым последствиям – синдрому абстиненции («ломка»), при прекращении введения препарата.

Еще одна особенность – наличие специфических антагонистов, способных снять как анальгезирующее действие, так и токсические явления, связанные с применением этих препаратов.

В малых концентрациях, не достаточных для того, чтобы вызвать сон, морфин вызывает эйфорию и освобождает от боли – анальгезию.

Морфин обладает выраженной стереоселективностью.

или

В молекуле этого алкалоида 5 асимметрических атомов углерода (С₅, С₆, С₉, С₁₃, С₁₄). Такое количество асимметрических атомов теоретически допускает возможность существования 32 оптических изомеров морфина, но ограничения, которые налагаются мостиковой этиламинной цепочкой, создающей кольцевую систему С₉-С₁₃, приводит к тому, что морфин существует лишь в виде 16 оптических изомеров. Центры С₅, С₆, С₉ являются левовращающими, а С₁₃, С₁₄ – правовращающими.

Одной из причин отличающейся физиологической активности стереоизомерных лекарственных препаратов является различия в их проникновении в организм. Они могут быть связаны как с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного асимметрического материала, так и с наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих перенос метаболитов через мембраны.

Морфин и близкие алкалоиды – яркий пример влияния пространственной конформации на физиологическую активность соединения. Морфин, содержащийся в естественном растительном сырье, является одним из левовращающих изомеров. Введение этого препарата вызывает сильную анальгезию, а синтезированный правовращающих изомер морфина полностью лишен каких бы то ни было анальгезирующих свойств.

Молекулу морфина много раз модифицировали. При этом удавалось получать соединения со значительно большей анальгезирующей активностью. К сожалению повышение активности всегда сопровождалось повышением токсичности, способностью вызывать пристрастие, к сокращению продолжительности эффекта и другим нежелательным явлениям.

Токсичность препарата оценивается дозой LD₅₀, при введении которой наступает гибель 50% экспериментальных животных.

Анальгин обладает значительно меньшими анальгезирующими свойствами, чем морфин, но часто достаточными, чтобы помочь при болях. Кроме того, кодеин оказывает угнетающее действие на кашлевой центр, тем самым снижается частота кашля. Кодеин в меньшей степени чем морфин, но вызывает зависимость. Отсюда, для его применения те же ограничения, что и для других наркотических анальгетиков.

При передозировке морфина имеет место угнетение дыхания и снижение артериального давления, тошнота.

Решающее значение в проявлении анальгетической активности молекулы морфина имеет наличие свободной фенольной группы. Так при изменении R в положении 3 молекулы кодеина в ряду метил – этил – ацил (CH₃-, C₂H₅-, -COCH₃) наблюдается снижение обезболивающего эффекта. Вероятно, это связано с потерей стерического соответствия препарата с местом связывания.

Удаление кольца Е в структуре морфина приводит к полному исчезновению активности. Этот факт свидетельствует о важности наличия основного азота в данной структуре для проявления анальгетической активности. При удалении из структуры колец С и D, молекула преобразуется в бензоморфаны, обладающие умеренной анальгетической активностью и низким наркотическим и галлюциногенным действием.

Наиболее важными функциональными группами в структуре морфина, необходимыми для проявления анальгетического эффекта, являются

a) водород фенольного ядра, для образования водородных связей

b) и само фенольное ядро, которое участвует в Ван-дер-ваальсовых связях.

c) азот, обеспечивает ионное взаимодействие

За угнетение центров болевой чувствительности и блокирование импульсов в коре головного мозга, при воздействии на них анальгетических средств, ответственны опиатные рецепторы. Существование их в мозге показано в опытах на мышах, при исследовании стереоспецифического взаимодействия аналогов морфина – агониста леворфанола и антагониста налоксона.

Был выделен липопротеин с молекулярной массой 60 тысяч и предположено, что агонист вызывает в нем конформационные изменения, в результате которых биологическим ответом является анальгезия. Лигандами опиатных рецепторов являются нейропептиды, которые связываются с опиатным рецептором и оказывают анальгезирующее действие. Их эффект, как это вообще характерно для агонистов, блокируется антагонистами опиатов.

Есть предположение, что многие анальгетики, но не морфин, который взаимодействует с опиатными рецепторами, не связываются с самими рецепторами, а являются ингибиторами фермента, разрушающего нейропептиды, в частности пентапептиды. Таким образом, эти анальгетики повышают уровень этих нейропептидов и оказывают обезболивающий эффект. При гидролизе в мозге человека липопротеина, образуются анальгетические полипептиды – эндорфины. Наиболее активный из них β‑эндорфин вдвое активнее морфина и вызывает более длительную анальгезию, которая снимается налоксоном. Некоторые ученые рассматривают β‑эндорфин в качестве гормона, подавляющего высвобождение других нейромедиаторов.

В организме человека анальгетики начинают выделяться только как реакция на возникновение боли, т.е. их взаимодействие с опиатными рецепторами может рассматриваться как компенсаторный эффект.

Возникновение при применении морфина психической зависимости направило изыскания учеными более простых аналогов, не вызывающих эйфорию. Например, синтез промидола и лидола.

При синтезе промидола исходят из ацетона и винилацетилена, конденсация которых приводит к 2‑метилгексадиен‑2,5‑ин‑3. Далее гидратация по Кучерову дает кетон, при взаимодействии которого с метиламином образуется замещенный пиперидон. Реакция последнего с фениллитием дает замещенный пиперидол, который ацилируют пропионилхлоридом.

Недостаток указанного способа – получение на конечной стадии трех изомеров, вследствие чего выделение целевого продукта затрудняется.

В этом синтезе лидола исходят из бензилцианида, конденсация которого с бисхлорэтилметиламином и последующим омылением продуктов конденсации нитрильной группы дают кислоту, а этерификация этой кислоты приводит к лидолу.

Характер связывания опийных анальгетиков с рецепторами существенно зависит от структурных особенностей конкретного соединения. Так полные агонисты рецепторов – морфин, промедол. Истинным антагонистом опиатных рецепторов является налоксон. Он блокирует связывание агонистов с этими рецепторами и способен вытеснить их, нарушая их рецептивные взаимодействия. Благодаря этому свойству налоксон может использоваться при интоксикации, вызванной наркотическими анальгетиками.

Однако есть и препараты обладающие смешанной активностью, давая в зависимости от типа рецепторов агонистический или антагонистический эффекты. Например, соединение с тривиальным названием налорфин вследствие агонистического эффекта оказывает анальгетический эффект, но слабее чем морфин. С другой стороны он ослабляет угнетение дыхание и снижение артериального давления, вызванное морфином.

Конспект лекций