Антиидиотипы. Антиидиотипическая сеть

В 1974 году Н.Ерне разработал теорию, согласно которой гуморальные факторы адаптивного иммунитета представляют собой сеть идиотипов, взаимодействующих как между собой, так и с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов соответствующих клонов. В 1986 году теория сетевой регуляции иммунного ответа, разработанная Н.Ерне, была удостоена Нобелевской премии.

В основу данной теории был положен тот факт, что антитела, образовавшиеся к антигенной детерминанте антигена, могут индуцировать синтез идиотипических иммуноглобулинов, активный центр которых конформационно сходен с антигенной детерминантой. Такие идиотипические иммуноглобулины назвали антиидиотипами. То есть, активный центр антител, сформированный вариабельными доменами тяжелой и легкой цепей иммуноглобулинов, имеет антигенные детерминанты, вызывающие против себя синтез антиидиотипов. Их активный центр комплементарен активному центру иммуноглобулинов, вызвавших их синтез. Таким образом, активные центры антител, образующихся в ответ на внедрение антигена, в свою очередь выступают в роли антигенов.

Согласно теории антиидиотипической сети, в организме присутствуют не только клоны лимфоцитов, имеющие антигенраспознающие рецепторы к антигенам, но и клоны лимфоцитов, имеющие рецепторы к самим антигенраспознающим рецепторам (рис. 25). В результате иммунная система функционирует как развитая, устойчивая, динамическая сеть взаимодействий идиотип – антиидиотип. Внедрение антигена сдвигает динамическую устойчивость в сторону клона, вступающего в иммунный ответ на антиген, с усилением образования антиидиотипов 1 порядка и индукцией антиидиотипов 2 порядка. Новое качественное состояние определяет новое динамическое равновесие, но при новом количественном соотношении клонов.

Рисунок 25. Идиотипические взаимодействия

Установлено, что индукция синтеза антиидиотипов не бесконечна. Образующиеся идиотипы имеют функциональное и количественное ограничение. Так, если на антиген синтезируются антитела, то к ним синтезируются антиидиотипы, которые называют антиидиотипы 1 порядка. В свою очередь, антиидиотип 1 порядка распознается клоном лимфоцитов как антиген, и против него синтезируются антиидиотипы 2 порядка, который соответствует активному центру антител, комплементарных антигену (рис. 26).

Иммуноглобулиновые антигенраспознающие рецепторы одного клона В-лимфоцитов распознаются как антиген комплементарными к ним антигенраспознающими рецепторами другого клона В-лимфоцитов.

Таким образом, антиидиотипы усиливают иммунный ответ на антиген. При этом происходит и селекция клеток внутри клона, то есть доминирующими становятся клетки с более высокой специфичностью антигенраспознающих рецепторов, что сопровождается и синтезом высокоспецифичных антител.

В более простом варианте можно видеть, что взаимное ингибирование В2 и В3-клонов антиидиотипами 1 и 2 порядка обеспечивает нормальное функционирование В1-клона. Если же в организме присутствует незначительное количество молекул антигена, то возможна ситуация, когда не синтезируется антиидиотип 2 порядка. Это будет сопровождаться активацией CD4⁺ регуляторных Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы к антиидиотипам 1 порядка и обладающих супрессорным действием, ингибирующим клон лимфоцитов, функционирующий против данного антигена.

Антиидиотипические антитела играют существенную роль в регуляции иммунного ответа. Так, их взаимодействие с Т-хелперами, CD4⁺ регуляторными Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами может заменять антиген. Первоначально описание механизмов супрессии связывалось, в частности, с тем, что антиидиотипы могут стимулировать супрессорные Т-клетки и в то же время блокировать дифференцировку клона В-лимфоцитов, имеющих комплементарные антиидиотипам иммуноглобулиновые антигенраспознающие рецепторы.

Рисунок 26. Антиидиотипическая сеть

АТ – антитела к антигену; АИТ-I – антиидиотип первого порядка; АИТ-II – антиидиотип второго порядка

В последующем было показано, что антиидиотипы могут индуцировать адаптивный иммунный ответ, так как Т-хелперы способны распознавать их как антиген. При этом кооперативные взаимоотношения возникают между Т-хелперами и В-лимфоцитами, где связующим звеном является антиидиотипический иммуноглобулин. Необходимо отметить, что в этом случае хелперная функция Т-лимфоцитов не рестриктирована по главному комплексу гистосовместимости. Это дало возможность развития нового направления в иммунологии по созданию вакцин на основе антиидиотипических антител.

Теория антиидиотипической сети в определенной мере объясняет существование

длительной иммунологической памяти. Благодаря механизму, обеспечивающему синтез антиидиотипов 1 порядка, то есть, по сути, синтез структур, соответствующих антигенным детерминантам, обеспечивается постоянная эндогенная стимуляция клонов, синтезирующих антитела против данного антигена.