Биогенез молекулы леворина

Леворин - ароматический полиеновый макролидный антибиотик, гептаен. Структурно гептаены представляют собой макролактон, к которому гликозидно присоединены аминосахара (микозамин) и ароматические кетоны (пара-аминоацетофенон).

Механизм биосинтеза полиеновых антибиотиков изучен недостаточно. Однако получены доказательства того, что полиеновые антибиотики и жирные кислоты имеют общих предшественников, а их углеводородная цепь синтезируется, подобно жирным кислотам, путем последовательной конденсации производных коэнзима А.

Существует так называемая ацетатная теория, согласно которой полиены синтезируются путем конденсации ацетатных и пропионатных единиц по принципу «голова-хвост». При этом происходит образование связи между углеродным атомом карбоксильной группы ацетата и метильной группы пропионата. Но для вступления в реакцию как уксусная, так и пропионовая кислота сначала должны активироваться. Активация происходит за счет образования тиоэфирной связи с коферментом А с образованием ацетил- и пропионил- КоА. И Только затем эти структурные единицы карбоксилируются с обрахованием малонил-КоА из ацетил-КоА и метилмалонил-КоА из пропионил-КоА.

НООС – СН₂ – С = О НООС - СН – С = О

SКоА СН₃ SКоА

малонил – КоА метилмалонил – КоА

Для осуществления этих реакций у продуцентов полиеновых антибиотиков имеются два фермента, которые различаются донорами карбоксильных групп и субстратной специфической.

Первый фермент – ацетил – Ко – карбоксилаза.

В этом случае субстратом служит ацетил – КоА, а донором карбоксильной группы является двуокись углерода (СО₂).

СН₃ – С = О + СО₂ НООС – СН₂ – С = О

SКоА SКоА

ацетил - КоА малонил – КоА

Второй фермент – 2 – карбоксилтрансфераза. Здесь субстратом выступает пропионил- КоА, а донором карбоксильной группы является оксалоацетат.

СН₃ – СН₂ – С = О + НООС - СН – С = О

SКоА СООН

пропионил - КоА оксалоацетат

НООС - СН – С = О + СН₃ – С = О

СН₃ SКоА СООН

метилмалонил – КоА пируват

Далее происходит последовательная конденсация малонил – и метилмалонил – КоА с образованием лактонного кольца полиенов и затем его замыкание при участии восстановленной формы НАДФ (НАДФ ∙ Н) и при участии фермента поликетидсинтетазы.

Установлено, что этот энзимный комплекс представляет собой матрицу, на которой происходит реакция циклизация – фермент отделяется.

Во вторую фазу ферментации, когда начинается активный синтез антибиотика, в курльтуральной жидкости наблюдается повышенная активность ферментов пентозофосфатного пути.

Синтез начинается с образования ароматического фрагмента (пара – аминоацетофенон), к которому гликозидно присоединяется поликетидная цепь. Когда цепь достигает необходимой длины, она замыкается в кольцо и на заключительном этапе происходит присоединение аминосахара (микозамин).

Синтез пара-аминоацетофенона идет по пути синтеза ароматических аминокислот (шикиматный путь) через шикимовую кислоту.

При синтезе гептаенов активными являются оба пути утилизации глюкозы, и гликолитической, и пентозофосфатный. Исходной реакцией, которая лежит в основе синтеза ароматического кетона, является взаимодействие между фосфоенолпируватом

(гликолитической) и эритрозо – 4 – фосфатом (пентозофосфатный) с образованием 3 – дезокси – Д – арабинозо – гептулозо – 7 – фосфата (ДАГФ). Через ряд последовательных реакций из него образуется Д-шикимовая кислота и далее хоризмовая кислота, которая является исходным продуктом для синтеза ароматических аминокислот и п-аминобензойной кислоты, которая является предшественником в синтезе п-аминоацетофенона.

Детальный синтез аминосахаров не установлен. Но исходным соединением является глюкоза. Присоединение аминосахара осуществляется через нуклеозидно – дифосфатные производные. [11]