Механизмы противодействия

(гомеостаз)

Рис. 3.13. Путь и воздействие ксенобиотика в организме человека

Попадая в организм, определенная доза вещества всасывается в месте контакта, разносится и распределяется в крови и органах. Вследствие мета- болистических изменений и ритмического протекания процессов детоксика- ции уровень его содержания падает. В тканях и клетках ксенобиотик прохо- дит через одну или несколько мембран, взаимодействуя с рецепторами. В ре- зультате возникает ответная реакция, включаются механизмы противодейст- вия с целью поддержания постоянства внутренней среды - гомеостаза.

Метаболизм ксенобиотиков протекает в виде двухфазного процесса:

1-я фаза - метаболистические превращения;

2-я фаза - реакции конъюгации.

Я фаза

1-я фаза (метаболистические превращения) - связана с реакциями окис- ления, восстановления, гидролиза и протекает при участии ферментов глав- ным образом в эндоплазматическом ретикулуме печени и реже - других ор-

ганов (надпочечниках, почках, кишечнике, легких и т. д.).

Окисление.В осуществлении реакций окисления решающее значение имеют микросомальные ферменты печени. Окислительная система состоит из системы цитохрома Р-450, а также НАДФН- и НАДН-зависимых редуктаз. Система цитохрома Р-450 представляет электронтранспортную цепь, органи- зованную в белково-липидный комплекс, катализирующий окислительно- восстановительную реакцию включения атома кислорода в молекулу гидро- фобных соединений R-H. Эта реакция протекает с использованием электро- нов, поступающих от доноров НАДФН и НАДН к цитохромам Р-450 и b5 при участии редуктаз.

НАДФ→ НАДФ-цитохром Р-450 редуктаза→ Цитохром Р-450 →

НАДФ → НАДФ-цитохром b5 редуктаза → цитохром b5 → образование реакционноспособных функциональных групп.

Микросомальные ферменты катализируют не только окисление жир-

ных кислот, гидроксилирование стероидов, окисление терпенов и алкалои- дов, но и окисление различных лекарств, пестицидов, канцерогенных ПАУ и других ксенобиотиков.

Такое многообразие субстратов, на которое воздействует цитохром Р-

450, является следствием множественных форм фермента, число которых достигает сотни. В ответ на воздействие различных ксенобиотиков в печени и других органах происходит индукция синтеза тех изоформ цитохрома Р-

450, которые метаболизируют данные токсиканты, что эквивалентно реакции иммунной системы организма на воздействие чужеродных белков. Поэтому весь спектр этих ферментов обозначают как генное суперсемейство цитохро- ма Р-450, для которого была предложена специальная номенклатура. Напри-

мер: цитохромы Р-450 1А1 и 1А2 - метаболизируют полиароматические уг-

леводороды (1-я арабская цифра обозначает генное семейство, латинская бу-

ква - генное подсемейство, 2-я цифра - конкретный фермент); цитохром Р-

450 ЗА4 - афлатоксин В, цитохром Р-450 2Е1 - метаболизирует нитрозоами-

ны и т. п.

Восстановление.Чаще всего имеют место реакции восстановления нитро- и азосоединений в амины, восстановление кетонов во вторичные спирты.

Гидролиз.Речь идет главным образом о гидролизе сложных эфиров и амидов, с последующей деэтерификацией и дезаминированием.

Я фаза

Реакции конъюгации - это реакции, приводящие к детоксикации. Наи-

более важные из них - реакции связывания активных -ОН, -NH2, -СООН и

-SH-групп и метаболита первичного ксенобиотика. Интересно, что некоторые

ксенобиотики, в частности лекарственные средства, могут стимулировать ак- тивность ферментов, участвующих в метаболизме различных веществ (не только собственном). Такая ферментативная индукция может считаться вы- годной, т. к. метаболизм и выведение токсических веществ ускоряется, если только промежуточные метаболиты не окажутся более токсичными, чем ис- ходные вещества.

Наиболее широка и многообразна активность ферментов семейства глутатионтрансфераз. Они участвуют в реакциях конъюгации с восстанов- ленным глутатионом, которые могут протекать по следующей схеме:

Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперекиси в спирты.

Уридиндифосфат (УДФ) - глюкуронилтрансферазы присоединяют ос-

таток глюкуроновой кислоты к фенолам, спиртам, аминам. Эти ферменты метаболизируют, например, анилин, фенол, морфин, левомецитин, парацето- мол и др.

Ацетилтрансферазы присоединяют ацетил к N- или О-атомам, а метил

трансферазы метилируют ОН-, NH2- и SH-группы различных ксенобиотиков и лекарственных средств.

К ферментам второй фазы относятся и некоторые другие ферменты, та-

кие как сульфотрансфераза и метилтрансфераза.

Функционирование всех ферментов 2-й фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы, поэтому эти ферменты включаются после высвобождения или обра- зования функциональных групп ферментами первой фазы метаболизма ксе- нобиотиков. Однако трансферазы имеют и важные достоинства: они присут- ствуют во всех клетках; функционируют при любых путях поступления ксе- нобиотиков в организм; завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы.

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений.Чу- жеродные соединения обычно метаболизируются различными путями, обра- зуя множество метаболитов. Скорость и направление этих реакций зависят от многих факторов, результатом действия которых могут быть изменения в картине метаболизма и, как следствие, возникают различия в токсичности.

Эти факторы по своему происхождению можно разделить: а) на гене- тические (генетически обусловленные дефекты ферментов, участвующие в метаболизме чужеродных соединений); б) физиологические (возраст, пол, со- стояние питания, наличие различных заболеваний); в) факторы окружающей

среды (облучение ионизирующей радиацией, стресс из-за неблагоприятных

условий, наличие других ксенобиотиков).

Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы детоксика- ции функционировали согласованно, с некоторым доминированием реакций конъюгации, особенно, если на первой стадии в результате метаболистиче- ских превращений из первоначальных ксенобиотиков образуются вещества с выраженной токсичностью.

Принципиально важное значение для нормального функционирования обеих фаз детоксикации имеет и соответствующий уровень эффективности антиоксидантной системы клетки, что определяется активностью антиокси- дазных ферментов и уровнем низкомолекулярных антиоксидантов: токофе- ролов, биофлавоноидов, витамина С и других; поскольку хорошо известно,

что функционирование системы цитохрома Р-450 связано с образованием ак- тивных форм кислорода: оксидрадикала, Н2О2, которые вызывают деструк- цию мембран, в том числе мембран эндоплазматического ретикулума, и тем самым способны подавлять активность цитохром Р-450-зависимых фермен- тов и частично ферментов конъюгации, которые встроены в мембраны и ак- тивность которых связана с мембранным окружением.

Таким образом, антиоксидазная система функционирует как еще одна важная система детоксикации, обеспечивающая защиту организма от агрес- сивных органических свободных радикалов, перекисных производных, кото- рые также являются опасными факторами онкогенности, как и рассматри- ваемые экзогенные токсиканты.