Патогенез гипертонической болезни

Регуляция артериального давления в норме.

В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность находящейся под ним гладкой мускулатуры сосудов. Исследования, проведенные in vitro и in vivo показали, что эндотелиально обусловленное сужение сосудов определяется выбросом факторов констрикции эндотелиального происхождения (Endotelium Derived Constricting Factors), а эндотелиально обусловленное расширение сосудов вызвано высвобождением вазоактивных веществ – расслабляющих факторов эндотелиального происхождения (Endotelium Derived Relaxing Factors) (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997). Кроме функции селективного барьера для проникновения в интерстиций различных веществ из крови, эндотелий играет ключевую роль в кардиоваскулярном гемостазе, регулируя вазомоторный тонус (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997). Нейрогуморальные медиаторы и различные химико-физические стимулы, влияющие на высвобождение релаксирующих или констрикторных факторов и приводящие, соответственно, к эндотелиально обусловленному сужению или расслаблению сосудов, представлены в таблице 1.4., 1.5.

Таблица 1.4. Нейрогуморальные медиаторы и рецепторы эндотелия (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997).

____________________________________________________________________________

Нейрогуморальные медиаторы Рецепторы эндотелия

____________________________________________________________________________

Аденозин-дифосфат Пуэнергический рецептор

Адреналин (эпинефрин) Альфа-адренергический рецептор

Аргинин-вазопрессин Вазопрессиновый рецептор

Ангиотензин II Ангиотензиновый рецептор

Ацетилхолин Мускариновый рецептор (М1, М2, М3)

Брадикинин Рецептор кининов

Гистамин Гистаминергический рецептор

Норадреналин a-адренергический рецептор

Серотонин (5-гидрокситриптамин) Серотониновый рецептор

Тромбин Тромбиновый рецептор

Эндотелеин Эндотелеиновый рецептор

____________________________________________________________________________

Таблица 1.5. Вазоактивные факторы (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997).

____________________________________________________________________________

Вазодилататоры Вазоконстрикторы

____________________________________________________________________________

Окись азота (эндотелиальный фактор Эндотелеин

расслабления или NO) Ангиотензин II

Эндотелиальный фактор Тромбоксан А2

гиперполяризации Ацетилхолин

Простациклин (PGI2) Арахидоновая кислота

Брадикинин Простагландин Н2

Ацетилхолин, гистамин, Тромбин

Серотонин, субстанция «Р»

____________________________________________________________________________

В число веществ эндотелиального происхождения, вызывающих расслабление гладкой мускулатуры сосудов, входят, в частности, фактор гиперполяризации, высвобождаемый эндотелием (Endotelium Derived Hyperpolarising Factors), простациклин (PGI2) и, главным образом, монооксид азота (NO) или эндотелиальный фактор расслабления (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997). В настоящее время установлено, что фактор гиперполяризации является субстратом расслабления сосудов, определяющим вазодилатацию. Например, ацетилхолин воздействует на мышечные рецепторы эндотелия М1 и приводит к высвобождению из части эндотелия фактора гиперполяризации, который воздействует на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая не только ее релаксацию, но и гиперполяризацию, связанную с открытием калиевых каналов. Этот факт отличает фактор гиперполяризации от монооксида азота, высвобождение которого обычно вызывается ацетилхолином, воздействующим на эндотелиально расположенные мускариновые рецепторы типа М2 (Pepine C.J. et al., 1997). Сосудорасширяющий эффект простациклина основан на активации аденилатциклазы с последующим вовлечением 3“,5“- циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Релаксирующее воздействие простациклина на гладкую мускулатуру сосудов носит дополнительный характер по отношению к монооксиду азота (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997). Между тем, в настоящее время большинство исследователей считают, что ведущую роль в реклаксации сосудов имеет монооксид азота и его роль в кардиоваскулярном гемостазе настолько велика, что предлагают даже идентифицировать с фактором гиперполяризации и релаксации (Ritter J.M. et al., 1998).

Монооксид азота вырабатывается внутри эндотелиальных клеток в результате реакции биосинтеза, где катализатором выступает энзим нитрооксид-синтетаза (NO-синтетаза), в котором используется в качестве субстрата аминокислота L-аргинин. Стимулом выработки монооксида азота в эндотелии является воздействие различных медиаторов на эндотелиальные рецепторы. Например, воздействие ацетилхолина на мускариновые рецепторы типа М2 и М3, а также аденозинтрифосфата и серотонина, высвобождающиеся в процессе тромбоцитарной агрегации, на пуриновые и серотониновые рецепторы соответственно. Напротив, ингибитором выработки монооксида азота оказываются соперничающие с ним аналоги L-аргинина – монометил-L-аргинин и нитро-L-аргинин (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997, Ritter J.M. et al., 1998).

После синтеза монооксид азота выделяется из клеток эндотелия и переходит в глубже расположенные миоциты стенок сосудов, приводя к их миорелаксации и вазодилатации за счет стимуляции NO-цитосомального энзима гуанилатциклазы и выработки 3“,5“- циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Следует отметить, что монооксид азота выделяется из эндотелия не только на клетки гладкой мускулатуры, но и в просвет кровеносных сосудов, ингибируя повышенную агрегацию тромбоцитов через механизм отрицательной контррегуляции (Pepine C.J. et al., 1997, Ritter J.M. et al., 1998). В физиологических условиях количество монооксид азота, выделившийся в просвет сосудов, нейтрализуется гемоглобином (Vanhoutte P.M., 1995).

В последние годы принято считать, что недостаток монооксида азота, проявляющийся в уменьшении как фоновой, так и стимулируемой его продукции, вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления и изменение реакции на сосудорасширяющие стимуляторы, например, на ацетилхолин, что характерно для гипертензивного состояния (Vanhoutte P.M., 1995, Pepine C.J. et al., 1997, Ritter J.M. et al., 1998).

Ведущим механизмом развития гипертонической болезни является наследственная предрасположенность, проявляющаяся повышением плотности Na- или Са-каналов или чувствительности рецепторов, например, адренорецепторов к прессорным аминам. Согласно данным Ю.Н. Постнова (1978-1990), существует несколько типов повышения чувствительности рецепторов и каналов. Первый заключается в изолированном повышении плотности Na,-Са-каналов мембран миоцитов сосудистой стенки. Второй - повышение чувствительности рецепторов, в частности адрено-, ангиотензиновых, сеторониновых, гистаминовых и других (см. табл. 1.4). Третьий - смешанный, заключающийся в сочетании повышенной чувствительности рецепторов и плотности ионных каналов в сочетании со снижением активности АТФаз, в частности Ca,-Mg-зависимой АТФзы.

Для реализации наследственной предрасположенности в формировании гипертонической болезни, необходимо наличие факторов риска этого заболевания.

К ним относятся следующие факторы (ВОЗ/МОАГ, 1999):

r Индивидуальные факторы:

· Возраст - распространенность гипертонической болезни увеличивается с возрастом и у лиц старше 60 лет составляет более 20%;

· Пол - в возрасте старше 40 лет гипертоническая болезнь встречается чаще у мужчин, чем у женщин;

· Ожирение;

· Сахарный диабет;

· Генетическая предрасположенность - у лиц, в случае, если родители страдают гипертонической болезнью, эссенциальная гипертензия развивается в 60-75% случаях;

· Метаболический синдром;

2. Факторы, связанные с образом жизни:

· Поваренная соль - у лиц потребляющих избыточное количество поваренной соли (> 2,5 г/сутки), чаще повышается артериальное давление;

· Алкоголь, курение - у курящих лиц, а также употребляющих избыточное количество алкоголя, артериальное давление повышается чаще;

· Злоупотребление кофе;

· Психо-эмоциональный стресс;

· Низкая физическая активность.

На первом этапе, в результате повышения потребления поваренной соли в сочетании с другими факторами риска (см. выше) наблюдается увеличение плотности ионных каналов. Избыточное проникновение в миоциты гладкомышечных клеток ионов кальция, натрия и водорода вызывает вначале активизацию, а в дальнейшем - снижение активности натрий-калиевого насоса. Из-за повышенного содержания этих ионов (в основном натрия) и воды в клетках сосудистой стенки, их размер и объем увеличивается, причем клеточная мембрана как бы «распрямляется» и ранее не функционирующие (резервные) рецепторы и каналы клеточных мембран активизируются. Следует отметить, что согласно данным Н. Folkov (1978-1988), B. Braunwald (1988-1990), в норме функционирует около 30% рецепторов и каналов, необходимых для поддержания адекватной работы сердечно-сосудистой системы, а остальные находятся в своеобразных пулах. Этот процесс сочетается со снижением содержания монооксида азота, простациклина, уменьшением активности фактора гиперполяризации и релаксации в миоцитах сосудистой стенки (Vanhoutte P.M., 1995, Ritter J.M. et al., 1998). Поэтому в последующем, даже при небольшом повышении содержания в крови прессорных факторов (вначале при стрессовых ситуациях, а затем и в покое), наблюдается повышение уровня артериального давления больше нормальных цифр – 140/90 мм рт.ст. Эти процессы усугубляются при гипертрофии миоцитов гладкомышечных клеток (см. ниже).

На втором этапе, в результате частого повышения артериального давления развивается гипертрофия миоцитов гладкомышечных клеток, еще больше увеличивается площадь поверхности их мембран и наблюдается стойкое увеличение активности ранее не функционирующих рецепторов и каналов. На этом этапе повышенный уровень артериального давления снижается самостоятельно в покое (без фармакологической терапии) за счет активизации депрессорных механизмов (n.Vagus, кининов, простагландинов Е-1, Е-2, А-2, фосфолипидного ингибитора ренина, простациклина I-2, натрий-уретического гормона и т.д.).

На третьем этапе наблюдается истощение депрессорных механизмов и артериальное давление стабилизируется выше нормальных цифр.

Первый из депрессорных механизмов устраняется компенсаторное воздействие n. Vagus. Инактивация депрессорного вагусного воздействия наблюдается в результате замещения или нейтрализации барорецепторов n. Vagus в результате уплотнения стенок аорты, отложения в ней холестерина (в виде липидных пятен или атеросклеротических бляшек), например, в области дуги аорты. С нейтрализацией этого механизма для снижения артериального давления уже требуются гипотензивные средства. Следует отметить, что на этом этапе формирования гипертонической болезни наблюдается гипертрофия левого желудочка, изменения сосудов глазного дна по типу ангиоспазма или ангиопатии.

Дальнейшее прогрессирование гипертрофии миоцитов гладкомышечных клеток приводит к сужению внутреннего просвета артериол, в том числе и в почках. При уменьшении просвета артериол мелкого калибра (за счет гипертрофированной мышечной оболочки) более чем на 50% от исходной величины нарушается почечный кровоток, активизируется ренин-альдостерон-ангиотензиновая система, приводящая к стойкому повышению артериального давления (выше нормальных цифр, причем больной при этих значения артериального давления обычно хорошо себя чувствует) (Folkov Н., 1978-1988, Braunwald В., 1988-1990). На этом этапе наблюдается нарушение функции почек, увеличение степени гипертрофии левого желудочка, прогрессирование ангиопатии сетчатки. При включении ренин-ангитензинового механизма активизируется из проконвертазы (в присутствии ренина) спецефический фермент конвертаза, переводящий ангиотензин I ® в ангиотензин II, одновременно нейтрализуя следующий депрессорный механизм - кининовую систему, в частности, брадикинин и калликреин.

Оставшиеся депрессорные механизмы – простагландины, натрий-уретический фактор и некоторые другие, не в состоянии поддержать артериальное давление на нормальном уровне. В дальнейшем, при отсутствии адекватной гипотензивной терапии формируются изменения, соответствующие III стадии гипертонической болезни (см. табл. 1.2).