ИЗ ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: ОТ ЭМПИРИКИ К Research-&-Development Industry

А.А. Бакибаев

Курс лекций по дисциплине

РАЗРАБОТКА СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И АНАЛОГОВ

Томск 2012

СОДЕРЖАНИЕ

«Несмотря на все мое уважение к отцу английских антибиотиков,

должен заметить, что ни один уважающий себя лаборант,

а тем более ученый-бактериолог, никогда не позволил бы себе

иметь для проведения экспериментов чашку Петри

такой чистоты, в которой бы могла завестись плесень»

заведующий лабораторией, в которой работал Флеминг

ЛЕКЦИЯ 1.

ИЗ ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: ОТ ЭМПИРИКИ К Research-&-Development Industry

Использование лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний давно стало обыденным явлением и составляет неотъемлемую часть современного человеческого бытия. Между тем, технологии поиска, изготовления и применения лекарств, как средства облегчения страданий человека восходят к древнейшим временам. В те времена источником лекарственных средств были растения, минералы, животное сырье. Лекарства изыскивались и применялись на основании личного, эмпирического опыта, наблюдений за животными и птицами.

Самое первое упоминание об использовании наркоза (по утверждению шотландского акушера и хирурга Джеймс Янга Симпсона (1811-1870)). содержится в Ветхом Завете - Бог при сотворении Евы из ребра Адама усыпил последнего. В мифологии древних шумер упоминается напиток молодости из растения хаома (эфедра горная). Самые ранние описания технологий приготовления и использования лекарств найдены археологами обнаружены в Египте, Ассирии и Вавилонии (3000-4000 лет назад). К ним относится знаменитый папирус Эберса, в котором содержится описание 700 лекарственных препаратов из растений растительного происхождения, в том числе опия и касторового масла. На территориях Индии и Китая также обнаружены древние письменные руководства описывающие приготовление и использование лекарств были на основе растений, металлов и животного сырья (жабьи веки, кости слона, тигра, рога, плавники и т. д.).

Древнегреческий врач Гиппократ одним из первых систематизировал сведения о лекарствах, способах их применения. При этом Гиппократ считал, что: «…..в природе даны лекарства в готовом виде». Древнеримский врач Гален ввел в медицину понятие «полезных начал» и по сути первым обосновал необходимость экстракции биологически активных веществ из природного сырья для приготовления лекарственных препаратов – так называемые галеновы препараты. Знаменитый врач и мыслитель Востока (Х век нашей эры) Абу али ибн Сина (Авиценна) создал замечательное 5-томное руководство по фармации и клинической фармакологогии "Канон врачебного искусства". В XVI веке крупный мыслитель и врач Парацельс создает учение о химическом начале в действии лекарств - ятрохимии, которое дает начало химическому направлению в лекарствоведении.

Однако самые значительные изменения и достижения связанные с поиском и разработкой лекарственных средств стали происходить в XIX веке в связи с бурным развитием естественных наук – физиологии, органической химии, биохимии.

В XIX веке процесс создания новых лекарств от полностью эмпирического случайного поиска переходит на научные основы. Возникают два основных направления в создании лекарственных средств:
биологически активные вещества выделяются из сырья природного происхождения (растений, органов и тканей животных, минерального сырья) и синтезируются методами органического синтеза.

Развитие данных направлений привело к настоящему прорыву в лекарствоведении. В 1806 году из опия-сырца выделяют алкалоид морфин обладающий наркотическим и болеутоляющим действием. В 1817 году из корня ипекакуаны (рвотный корень) был выделен алкалоид эметин стимулирующий рвоту, в 1819 из листьев чайного дерева психостимулятор кофеин, в 1829 из коры хинного дерева – хинин, обладающий противомалярийным действием. В 1833 году, из корня красавки был выделен м-холиноблокатор – алкалоид атропин, в 1860 из листьев коки - кокаин, в 1864 из калабарских бобов - физостигмин (эзерин), в 1875 из растения пилокарпус - пилокарпин. Впоследствии была установлена химическая структура выделенных веществ и они нашли применение в качестве эффективных лекарственных препаратов. Более того, целый ряд выделенных природных веществ удалось синтезировать и модифицировать с получением более фармакологически активных веществ.

Не меньшие успехи были достигнуты в направлении получения синтетических лекарственных веществ. Были синтезированы и использованы в медицине местный анестетик анестезин, жаропонижающие средства фенацетин и ацетисалициловая кислота, наркозные средства хлороформ и диэтиловый эфир, средство для купирования стенокардии нитроглицерин, барбитуровая кислота и ее производные.

В XX в. в создании новых лекарственных средств были достигнуты еще большие успехи фармакология достигла больших успехов. Благодаря Паулю Эрлиху появилось понятие химиотерапии – было получено и стало применяться противоспирохетозное средство сальварсан. Примечателен факт, что сальварсан имел первоначальное название «волшебная пуля» или «средство 606» - изученные до этого 605 веществ не дали результата. Появились синтетические антимикробные препараты - противомаля­рийный (плазмохин), противококковые сульфаниламиды (пронтизол), противотуберкулезными (ПАСК, изониазид).

Революционным, открывшим новую эру в фармакологии стало открытие и получение беталактамного антибиотика пенициллина А. Флемингоми X. Флори в 1928-1941 годах. Раскрытие химического строения некоторых антибиотиков позволило получать их синтетическим путем. Так начиналась эра антибиотиков - новая эра в лечении инфекционных болезней. В настоящее время число известных антибиотиков приближается к 2000, однако в клинической практике используется всего около 50.

Первая половина XX века были получены и стали использоваться в качестве лекарственных средств гормональные препараты - инсулин, половые гормоны, гормоны гипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников. Ряд гормонов в настоящее время получается синтетическим способом. Психиатры и невропатологи получили новые средства лечения - нейролептики, транквилизаторы, анксиолитики и антиконвульсанты. В лечении воспалительных заболеваний стали использовать нестероидные противовоспалительные препараты вольтарен, индометацин. В арсенале средств лечения аритмий и гипертонии появились синаптотропные средства – адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.

Благодаря развитию молекулярной биологии, биотехнологии и генной инженерии 21 век начинается с нового уровня развития в создании высокоселективных и безопасных лекарственных средств. В первую очередь это касается фармакологии биорегуляторов. В настоящее время генно-инженерными методами получены интерфероны, цитокины, интерлейкины. Путем специальной обработки отдельных органов и тканей получены и успешно применяются пептидные препараты (цитомедины) - Кортексин, Кардиалин, Эпиталамин. Появляется новая эра в фармакологии нестероидных противовоспалительных средств – получение селективных блокаторов циклооксигеназы, а также лейкотриеновых рецепторов.
В области иммунофармакологии развитие идет в направлении получения лекарственных препаратов на основе естественных биологических молекул - ферментов, белков, интерферонов, интерлейкинов, эритропоэтина. Активно развивается направление по разработке лекарственных препаратов, воздействующих на первичные механизмы патогенеза, например, ингибиторов рецепторов кортикотропин-рилизинг гормона (высокоэффективных анксиолитиков), рецепторов NMDA (противосудорожных средств), рецепторов ангиотензина (антигипертензивных препаратов).

Помимо поиска новых «молекул» проводятся и интенсивные исследования по разработке лекарственных форм нового поколения обеспечивающих контролируемую биодоступность и целевую доставку лекарств в организме.

Реализация всего вышеперечисленного стала возможной благодаря тому, что на сегодняшний день в фармацевтической промышленности сложилось отдельное и теперь уже доминирующее направление поисследованиям и разработке новых лекарственных препаратов - (Research&-Development Industry — R&D), включающее в себя целый ряд последовательных этапов – от поиска и получения «перспективных молекул» и разработки на их основе лекарственных препаратов до проведения клинических исследований новых лекарственных препаратов и внедрения их на фармацевтический рынок. В настоящее время, компаниями-разработчики новых лекарственных препаратов расходуют на Research&-Development Industry десятки млрд. долларов.

Говоря о методологии создания инновационных лекарств необходимо отметить, что, не смотря существующий высокий уровень развития фарминдустрии, до сих пор «философский камень» фармакологии не найден - нет некоего универсального единого рецепта быстрого создания новых лекарственных средств. Процесс создания нового лекарственного препарата занимает от 10 до 15 лет и является весьма трудоемким и дорогостоящим. В исследованиях участвуют специалисты различных профилей - фармацевты, ботаники, химики, биотехнологии, фармакологи, токсикологи, клиницисты и др. Весь процесс Research&-Development Industry при разработке инновационных лекарственных препаратов в общем можно разделить на два больших блока доклинические и клинические исследования (Рис. 1.).