КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Клиническое исследование - это научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.

Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации. Препарат, не прошедший клинических исследований, не может быть зарегистрирован и выведен на рынок.

При разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных и на биологических моделях на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе. Например, фармакокинетика (то, как лекарство попадает в кровь, распределяется в организме и выводится из него) у человека отличается даже от фармакокинетики у приматов

Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP (Good Clinical Practice) – надлежащая клиническая практика.

Чтобы понять важность данного этапа разработки приведем некоторые цифры. С начала 21 века в США ежегодно выводится на рынок около 25 инновационных препаратов. Продолжительность разработки нового лекарственного средства занимает в среднем 10-12 лет, а стоимость осуществления проекта на сегодня составляет около 1,5 млрд. долларов США и каждые два года эта цифра удваивается. По свидетельству американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (PhRMA) из 10 тысяч лекарств-кандидатов, взятых фармацевтическими компаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходят 250 (или 2,5%). Из них на стадию клинических исследований попадают 5 (или 0,05%) и только один из кандидатов становится лекарственным препаратом и поступает в широкую медицинскую практику (0,01%). Перешедшими на этап клинических исследований и получившими в США разрешение на маркетинг являются только 11% препаратов для лечения нарушений обмена веществ, 14% препаратов для лечения заболеваний ЦНС, 15% кардиологических препаратов, 20% препаратов для лечения заболеваний дыхательной системы, 27% онкологических препаратов и 40% антибиотиков. Приведенные цифры отражают общемировую тенденцию.

Долгое время проведение клинических исследований, в том числе их этические аспекты, не были регламентированы ни этически, ни законодательно. Наиболее передовой опыт по разработке законодательства по регламентации клинических исследований имеют Соединенные Штаты Америки. Их опыт был использован в других странах для разработки местных правил.

До середины XX века права участников клинических исследований не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований, их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 г., затем - в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 г. Хельсинкская декларация легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.

Мощным толчком к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959-1961 гг. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах, стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») - врожденной аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей. С 1956 по 1962 гг. более 10 тысяч детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 г. таких случаев не встречали, в результате проведенных расследований был установлен факт связи порока развития ребенка и приема препарата матерью во время беременности. Проспективные наблюдения в женских консультациях за беременными, принимавшими талидомид, также подтвердили, что новое средство стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии.

После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.

В 1962 г. в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласияпациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований. Кроме того, поскольку до вступления закона в силу было одобрено несколько тысяч препаратов только на основании доказательств безопасности, FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation – DESI) и к 1984 г. было оценено 3 443 препарата, из них 2 225 признаны эффективными, 1 051 – неэффективными, по 167 принятие решения было отложено. В 1960-х годах во многих европейских странах были приняты законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над продажей лекарственных средств.

Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований и в европейских странах. Через какое-то время была осознана необходимость сближения требований к проведению клинических исследований, проводимых на разных континентах. В апреле 1990 г. в Брюсселе состоялось совещание представителей США, Японии и Европейского экономического сообщества. Целью этого совещания, которое потом получило название 1-ой Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conferenceon Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, или сокращёно ICH-1), была попытка выработать общие правила проведения клинических исследований. Затем подобные совещания прошли в Орландо (США) в 1993 году (ICH-2) и Йокагаме (Япония) в 1995 г. (ICH-3). 1 мая 1996 г. международная экспертная группа закончила работу над единым документом. В письме, которое было распространено от имени экспертной группы, содержался текст документа «Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice (Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно – ICH GCP)» и призыв к участникам процесса гармонизации придать ему силу закона.

В 1997 г. ICH GCP начал действовать в США, странах ЕС и Японии. В 1998 г. в РФ был принят ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ»,в основу которого был положен ICH GCP [2]. В 2005 г. текст, идентичный ICH GCP, был принят в России в качестве национального стандарта ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».

При следовании этому стандарту полученные результаты являются достоверными, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. «Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА, и что данные клинического исследования достоверны».

Дизайн исследования. Для проведения клинического исследования необходим общий план исследования, описание того как оно будет проводиться так называемый «дизайн исследования».

Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль» и др.

В когортном исследованиивыделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Состояние пациентов в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом, сравниваются.

В проспективном когортном исследованиисначала составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, затем составляются когорты, проводится исследование и анализируются полученные данные. В ретроспективном когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживаютсостояние здоровья пациентов с момента начала наблюдения за пациентом по настоящее время.

В исследовании «случай-контроль»сравнивают людей с определенным заболеванием с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, чтобы выявить связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием определенных рискогенных факторов.

Эталонным методомдизайна клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования. Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам лечения случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат. Назначенный больному курс лечения обычно оказывает эффект независимо от того, получает он активный препарат или нет. Эффект плацебо должен приниматься во внимание.

Сегодня применяются две основные технологии контроля – плацебо-контроль и активный контроль.

Плацебо-контрольозначает, что пациентам в контрольной группе дают плацебо – продукт, не содержащий активного начала, который по форме, цвету, вкусу, запаху полностью имитирует исследуемый препарат.

Если для контроля применяется активный метод, то изучаемый препарат сравнивается с уже известной и широко применяемой на сегодняшний день терапией (так называемым «золотым стандартом»).

Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определенными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:

- во-первых, если эффективного способа лечения заболевания не существует;

- во-вторых, если представлены убедительные научно обоснованные методологические причины использования плацебо для оценки эффективности или безопасности препарата и пациенты, получающие плацебо или не получающие никакого лечения, не будут подвергаться риску причинения серьезного или необратимого ущерба их здоровью.

Плацебо было изобретено в России в 1829-1832 гг. во времена царствования Николая I, когда по заказу Министерства Внутренних Дел было проведено клиническое исследование гомеопатических методов лечения. Для этого в Санкт-Петербургском военном госпитале была организована гомеопатическая палата, где больных лечили гомеопатическими средствами под руководством врача-гомеопата Геррманна. Исследованием руководил профессор Гиглер, по замыслу которого результаты гомеопатического лечения должны были сравниваться с результатами обычного аллопатического лечения, проводимого в других палатах, а так же с результатами ещё одной третьей группы больных, которых не подвергали ни гомеопатическому, ни обычному лечению в виде лекарств и кровопусканий. Эта третья группа получала только хорошее питание, отдых и ванны. Чтобы больные в этой третьей группе не чувствовали себя «недолеченными» организаторы исследования прибегли к «невинному обману» и давали больным пилюли из какао и лактозы. Наилучшие результаты лечения были достигнуты как раз в третьей группе. По результатам этого исследования гомеопатия в России была запрещена на несколько лет, а принципы стандартного лечения, включая обильные кровопускания пересмотрены. Это первое в мире проспективное исследование с применением плацебо. Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии.

Врач-исследователь, убежденный в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжелым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.

Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.

Слепые исследования позволяют свести к минимуму возможность преднамеренных и непреднамеренных искажений– распределить между группами в равной пропорции.

Протокол клинического исследования Любое клиническое исследование начинается с разработки протокола клинического исследования. Это самый важный документ клинического исследования. В протоколе описывают цель, задачи, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения. Формат и содержание протокола клинического исследования, должен соответствовать положениям GCP.

Информированное согласие позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить свое желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.) т.е. дает полную информацию о предстоящем исследовании. Поэтому такое согласие называется информированным. Текст информации об исследовании (он называется информационным листком) участник исследования получает на руки, он можетмногократно внимательно изучать документ, проконсультироваться у юриста, посоветоваться с родственниками и после этого решить, стоит ли ему подписывать согласие или нет.Участник исследования в любой момент может выйти из исследования без объяснения причин.

Мощность исследованияПланируя клиническое исследование, с помощью специальных статистических приемов необходимо определить, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий или методов исследования. Число пациентов, необходимое для получения статистически значимого результата, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна исследования и пр.

Планируя клиническое исследование нужно:

1) определить дизайн исследования,

2) написать протокол,

3) подготовить информационный листок для пациента и лист информированного согласия,

4) рассчитать число пациентов, которых необходимо привлечь к исследованию, исходя из желаемой величины точности результата.

Клиническое исследование на человеке включает в себе четыре последовательные фазы. Каждая фаза – это отдельное клиническое исследование, для регистрации препарата может потребоваться несколько исследований в рамках одной и той же фазы. Если препарат успешно проходит испытания в первых трех фазах, он получает регистрационное удостоверение. Исследования IV фазы – это пострегистрационные исследования.

Фаза I -Цель клинических исследований фазы I – установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.

В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозирования. Фаза I обычно длится от нескольких недель до 1 года. В исследованиях участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, для лечения онкологических заболеваний и СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным и тогда они проводятся с участием пациентов, страдающим соответствующим заболеванием.

Исследования фазы I проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование и специально обученный персонал. По дизайну они могут быть открытыми, в них также может использоваться такой метод контроля, как контроль исходного состояния. Они могут быть рандомизированными и слепыми.

За участие в исследовании первой фазы выплачивается вознаграждение. Его предназначение – компенсация неудобств и потерянного времени. На случай нежелательных последствий для здоровья на каждого участника клинического исследования оформляется страховка.

Фаза II -Это первое исследование на больном человеке. Цель исследований фазы II – определить уровень дозирования и схему приема препарата. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I. Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приема (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, легкая форма против тяжелой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.

Дизайн исследований фазы II может быть различным, включая контролируемые исследования и исследования с контролем исходного состояния. Последующие исследования обычно проводятся как рандомизированные контролируемые, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата по определенному показанию. Исследования фазы II обычно проводятся на небольшой гомогенной популяции пациентов, отобранной по жестким критериям (100-500 человек).

Иногда фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB. Фаза IIА – это пробные исследования, спланированные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с определенным заболеванием или синдромом. В задачи исследования может входить определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата в зависимости от характеристик группы пациентов, частоты приема и пр.

Фаза IIB – это четко регулируемые исследования, спланированные для определения эффективности и безопасности воздействия препарата на пациентов с конкретным заболеванием. Основной задачей этой фазы является определение оптимального уровня дозирования.

В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так что тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.

В фазе II обязательно наличие контрольной группы, которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат. Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания.

Фаза III - Исследования фазы III – это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300-3000 или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные безопасность и эффективность препарата для определенного показания в определенной популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.

Иногда исследования III фазы продолжаются, когда документы на регистрацию в соответствующий регуляторный орган уже поданы. В таком случае пациенты продолжают получать жизнеспасающий препарат, пока он не будет зарегистрирован и не поступит в продажу. Для продолжения исследований могут быть и другие причины — например, желание компании-спонсора расширить показания к применению препарата (то есть показать, что препарат работает не только при зарегистрированных показаниях, но и при других показаниях или на других группах пациентов, а также получить дополнительную информацию о безопасности). Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.

Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности. Совокупность этой информации представляет собой так называемое «регистрационное досье», которое представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию (в каждой стране – свой) [10].

Рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной при соблюдении следующих условий:

 предлагаемый препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;

 обладает лучшей переносимостью при сравнимой с уже известными препаратами;

 эффективен в тех случаях, когда лечение уже известными препаратам безуспешно;

 экономически более выгоден;

 прост в применении;

 имеет более удобную лекарственную форму;

 обладает синергичным действием при комбинированной терапии, не повышая токсичности.

Фаза IV- известна как пострегистрационные исследования т.е. исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Это исследования, которые не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование об их проведении может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Их целью может быть завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV – сбор дополнительной информации по безопасности на большой популяции в течение длительного времени.

В числе целей фазы IV может быть оценка таких параметров лечения, как сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты лечения (снижение или повышения уровня смертности среди пациентов, длительно принимающих данный препарат).

Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования и может отличаться от рутинной практики), после одобрения применения препарата в стране могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что дает возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни».

Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено.

Деление на фазы – общепринятый, но приблизительный способ классификации клинических исследований, поскольку одно и то же исследование может проводиться на разных фазах.

Например, несмотря на то, что фармакологические исследования обычно проводятся во время фазы I, многие из них инициируются на каждой из трех фаз, но при этом все равно обозначаются как исследования фазы I.

Результаты, полученные в ходе какого-либо исследования, часто влекут за собой корректировку всего плана исследований.

Например, результаты подтверждающего терапевтического исследования могут потребовать дополнительных фармакологических исследований с участием человека.

Клинические исследования - это самый продолжительный этап в разработке препарата. В среднем от момента, когда начинаются клинические исследования препарата, до момента, когда препарат получает одобрение в уполномоченном органе здравоохранения, проходит 8 лет. Такая длительность связана с:

 особенностями болезненного процесса (при хронических заболеваниях увидеть эффект препарата можно только спустя месяцы, а то и годы);

 трудностью набора пациентов в случае редкого заболевания;

 ограничениями в критериях включения согласно которым не все пациенты, страдающие определенным заболеванием, могут принять участие в исследовании т.к. не подходят по возрасту, наличию сопутствующей патологии и др.

Например, для исследований некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Найти подходящих пациентов и получить их согласие, особенно когда пациенту участие в исследовании не сулит прямой выгоды, сложно (причинами этого может быть то, что участие в клинических исследованиях II-IV не оплачивается, эффективность препарата не доказана, пациент может получить плацебо).

К примеру, менее 5% онкологических больных могут принять участие в исследованиях по причине несоответствия критериям включения.

Исследования препаратов, предназначенных для лечения сезонных заболеваний и синдромов (например, сезонной аллергии, гриппа, ОРВИ и пр.), могут проводиться только в определенное время года (например, весной, если речь идет о сезонной аллергии).

Все это снижает скорость проведения клинических исследований и отдаляет сроки регистрации новых лекарственных средств.

Любое исследование, как правило, включает в себя значительные риски, степень которых часто непросто предвидеть. Тем не менее, существует стандартный набор принципов, соблюдение которых является обязательным условием проведение исследования с участием человека:

1) Медицинское исследование с участием человека проводится только в том случае, если данные не могут быть получены каким-либо иным способом;

2) Результаты исследования должны представлять значительный интерес для науки и общества и вносить большой вклад в разработку эффективных лекарств, превосходящих по своим качествам уже существующие лекарственные препараты или значительно улучшать методы лечения, которые активно используются или апробировать новые методы лечения;

3) Исследованию с участием человека должны предшествовать эксперименты на животных;

4) Участники исследований должны получить максимально полную информацию об исследовании, в котором они собираются принять участие. Их согласие является важнейшим условием проведения исследования. Любой участник исследования имеет право в любой момент отказаться от участия в исследовании.

Главными документами, на которых базируются клинические исследования с участием человека – это Нюрнбергский кодекс (1947)и Хельсинкская декларация (1964).

Первый принцип Нюрнбергского кодекса гласит: «Добровольное согласие участника исследования является основным требованием и необходимым условием участия в исследовании человека». «Участник исследования должен обладать достаточным знанием и пониманием деталей своего участия в исследовании, с тем, чтобы он был в состоянии принять осознанное и взвешенное решение».

Хельсинкская декларация разъясняет принцип информированного согласия: «При проведении любого исследования с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный субъект исследования должен быть надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемой пользе и возможном риске исследования, а также о неудобствах, которые могут быть вызваны экспериментом. Участники исследования должны быть проинформированы о том, что они имеют неограниченное право отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие. Врач должен получить такое согласие – свободное и информированное – от субъекта исследования, желательно в письменном виде». В этом документе дается определение информированного согласия, указывается на то, что участник исследования должен знать для того, чтобы принять решение о своем участии в исследовании (параграф 22), о необходимости предотвращать оказание личностного давления с целью принуждения к участию в исследовании (параграф 23). В параграфах 24 и 26 излагаются условия участия в исследованиях лиц с ограниченной дееспособностью (малолетние дети, недееспособные лица, пациента, находящиеся в бессознательном состоянии). Они также могут стать участниками исследования, но со значительными ограничениями.

Все медицинские исследования на самых ранних этапах планируются с тем, чтобы риск вероятных негативных факторов, могущих нанести участникам исследований вред как физический, так и психологический, был максимально снижен. Но так как медицинские исследования с участием человека имеют множество этических аспектов выходящих за пределы научного исследования, в обязательном порядке проводится этическая экспертиза каждого конкретного исследования. Это требование зафиксировано правилами «Качественной клинической практики» (GCP) – документом, ратифицированым большинством стран, активно проводящих биомедицинские исследования, в том числе и Россией. Функция этической экспертизы возлагается на специально созданную структуру – Этический комитет (в Европе – Research Ethical Committee - REC, а в США – Institutional Review Board - IRB).

В1998 г. в РФ был принят закон «О лекарственных средствах», определяющий основные принципы клинических исследований, среди которых необходимость информирования пациента, одобрение клинических исследований Комитетом по этике при Минздраве РФ. С 2010 г. его заменил закон «Об обращении лекарственных средств», закрепляющий означенные принципы.

Каждое коммерческое исследование получает одобрение федерального органа – министерства здравоохранения и социального развития, в рамках которого работает Комитет по этике. Затем исследование передается на курацию в локальный этический комитет (ЛЭК) по месту проведения исследования.

Фундаментальные принципы этической экспертизы представляют собой утверждение безусловной ценности человеческого существа не только в биологической, но и в личностной перспективе. Соблюдение этических принципов гарантирует уважение и отсутствие дискриминации человека, согласившегося принять участие в медицинском исследовании. К базовым этическим принципам относят принцип уважения личности испытуемого, принцип благодеяния и справедливости.

Под уважением личностипонимается поддержка независимого и автономного принятия решения каждым конкретным человеком. Согласно этому принципу «всякий индивид обладает способностью размышлять относительно личных целях и действовать в соответствии со своими взглядами» (Бельмонтский доклад, B. 1). С другой стороны данные принцип требует защиты интересов и прав людей, которые ограничены в способности принимать автономные решения по тем или иным причинам (как правило, это возраст, психическое расстройство, принудительное ограничение свободы). При этом условие автономии каждого конкретного человека может меняться на протяжении его жизни, что требует периодического пересмотра каждого конкретного случая.

Принцип благодеяниягарантирует каждому участнику исследования не только защиту от излишних рисков, но также и получение различных благ от участия в исследовании. К таким благам может относиться доступ к новейшим методам диагностики, получение эффективных лекарств, а также моральное удовлетворение от участия в исследовании, цель которого состоит в совершенствовании лекарств и методов лечения. Данный принцип разбивается на два подпринципа:

 «не причиняй вреда»;

 «принеси максимально возможную пользу и сведи к минимуму возможный вред».

Так обязательство приносить пользу касается не только исследователей, но и представителей общества, данный принцип выполняет функцию как защиты участников исследований от возможных рисков, так и служит условием участия пациентов в медицинских исследованиях, направленных на благо общества.

Бывает так, что участие в исследовании может быть бесполезно для конкретного пациента, между тем, участвуя в исследовании, он приносит большую пользу обществу (так бывает, например, при исследованиях, направленных на лечение редких болезней). Принцип благодеяния также служит для обоснования участия в биомедицинских исследованиях пациентов с ограниченной автономией (в том числе детей). Ведь даже в том случае, если конкретные дети, принимающие участие в исследовании, не получают пользу лично для себя, результаты исследования, выраженные в новых, более эффективных лекарствах и методах лечения могут быть решающими в спасении жизней других детей.

Принцип справедливостиосновывается на необходимости равного распространения среди всех социальных групп, те как среди обеспеченных слоев населения и в более широкой перспективе, среди жителей более обеспеченных стран и жителей бедных слоев населения и бедных стран как рисков, связанных с исследованиями, так и тех благ, которые могут быть достигнуты в результате участия представителей этих групп в биомедицинских исследованиях.

Соблюдение принципа справедливости является одной из наиболее болезненных тем в настоящее время, поскольку множество биомедицинских исследований по различным соображениям (правовым, экономическим, культурным и др.) проводится в беднейших странах третьего мира, в то время как лекарства, полученные в результате этих исследований слишком дороги, чтобы быть доступными жителям этих стран. Этот принцип лежит в основе запрета в Российской Федерации на привлечение к исследованиям детей не имеющих родителей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ (МЗ и СР РФ, приказ № 708н от 23 августа 2010 г.)

2. "Принципы надлежащей лабораторной практики" (РФ ГОСТ Р-53434-2009)

3. ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика".

4. ОСТ 42-51199 «Правила проведения качественных клинических испытаний».

5. Белоусов, Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. – М.: Общество Клинических Исследователей, 2006.

6. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину. – М: Медиа Сфера, 2004. –462 с.

7. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. – М.: Медиа Сфера, 2002. – 1400 с.

8. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств / Сост.: Р. У. Хабриев, И. Н. Денисов, В. Б. Герасимов, В. Г. Кукес. – М.: ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2005.

9. Планирование и проведение клинических исследований / Под ред. Ю. Б. Белоусова. – М.: Общество клинических исследователей, 2000. – 584 с.

10. Белоусов, Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. – М.: Общество Клинических Исследователей, 2006.

11. Мелихов, О. Г. Клинические исследования. – М.: Атмосфера, 2003. – 200 с.

8. Мешковский, А.П.Роль FDA в регулировании сбыта лекарств в США: маркировка и продвижение лекарственных препаратов (рус.). –Фарматека. – 2001. – №4(46).

9. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств / Сост.: Р. У. Хабриев, И. Н. Денисов, В. Б. Герасимов, В. Г. Кукес. – М.: ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2005.

10. Планирование и проведение клинических исследований / Под ред. Ю. Б. Белоусова. – М.: Общество клинических исследователей, 2000. – 584 с.

11. DiMasi J., Grabowski H. The Cost of Biopharmaceutical R&D: Is Biotech Different?// Managerial and Decision Economics. – 2007. – Vol. 28, Issue 4-5. — P.469-479.

12. DiMasi J. et al. The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs// Journal of Health Economics. – 2003. — Vol. 22. — № 2 (March). — P. 151-185.

13. Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies (FDA, 21 CFR Part 58, 22 декабря 1978 г .)

14. OECD Principles on Good Laboratory Practice (OECD, ENV/MC/CHEM(98)17, 1997 г .)

15. James J. Bad Blood: The Tuskegee Syphilis Experiment. New York: Free Press.

16. Glossary of Clinical Trials Terms (англ.). NIH Clinicaltials.gov.

17. ICH Guideline General Considerations for Clinical Trials (англ.). ICH.

18. Khan Y., Tilly S.Seasonality: The Clinical Trial Manager’s Logistical Challenge (англ.). Pharm-Olam International.

19. Khan Y., Tilly S.Flu, Season, Deseases Affect Trials (англ.). Applied Clinical Trials Online (January 1, 2010).

18. Rebecca English Elephant Man Coudn’t Resist Drug Test Money (англ.). Daily Mail (March 20, 2006).

20. Clinical Trial Suspension: Latest Findings (англ.). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.

21. Bhattacharya Sh., CoghanA.Catastrophic Immune

Response May Have Caused Drug Trial Horror (англ.). New Scientist (March 17, 2006).

22. J. Drews (2000), Drug Discovery: A Historical Perspective. Science 287, 1960-1964.

23. L. S. Goodman et al., Eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (McGraw-Hill, New York, ed. 9, 1996).

24. M. J. Valler and D. Green (2000). Diversity screening versus focused screening in drug discovery. Drug Discov. Today 7, 286-293.

25. D. D. Murray and R. Shimkets (2003). Discovery and development of a genomic drug. Curr. Drug. Discov. June: 27-33.

26. S. Flohr, M. Kurz, E. Kostenis, A. Brkovich, A. Fournier, T. Klabunde (2002) Identification of nonpeptidic urotensin II receptor antagonists by virtual screening based on a pharmacophore model derived from structure-activity relationships and nuclear magnetic resonance studies on urotensin II. J. Med. Chem. 45, 1799-1805.

27. Palczewski K. et al. (2000), Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-Coupled Receptor. Science 289, 739-745.

28. T. Lengauer, C. Lemmen, M. Rarey, M. Zimmermann (2004). Novel technologies for virtual screening. Drug Discov. Today 9, 27-34.