Противоопухолевые препараты

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих проблем, ибо ежегодно свыше 5 миллионов человек на Земле умирают от этой патологии. Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевый эффект, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это антиметаболиты и цитостатические препараты: ацилирующие агенты, комплексы лигандов, природные соединения алкалоиды, антибиотики, ферменты и гормоны.

Действие антиметаболитов обусловлено нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Они разнообразны по структуре. Обычно это производные витаминов, гетероциклических оснований, кислот и т.д. Они влияют на активность фермента, что проявляется в виде терапевтического эффекта.

Большинство простейших организмов не способны синтезировать пурины и должны получать их от организма хозяина и должны иметь ферментативные системы пригодные для их переработки. Отсюда, поиск соответствующих антиметаболитов.

К числу антиметаболитов аналогов пурина относят 6‑меркаптопурин. Механизм цитостатического действия его обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК путем блокады включения в них аденина и гуанина. Будучи структурным аналогом аденина 6‑меркаптопурин является антиметаболитом пурина. Он нарушает нормальный пуриновый обмен, вследствие чего нарушается синтез нуклеиновых кислот. Препарат показан при лечении острого лейкоза (рак крови).

Антиметаболиты, производные пиримидина, нарушают пиримидиновый обмен, влияют на активность фермента, участвующего в синтезе нуклеиновых кислот. Например, 5‑фторурацил снижает активность фермента тимидил-синтетазы.

5‑фторурацил это пример образования высокоактивных соединений при метаболизме менее эффективного противоопухолевого препарата, который называется фторафур.

Его применяют при рецидивном и иноперабельном раке желудка, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы. 5‑фторурацил обладает сильным токсическим действием.

Наиболее многочисленна группа цитостатических препаратов, включающая ацилирующие агенты, например,

Цисплатин представляет собой плоский комплекс с центральным атомом платины, окруженным двумя лабильными атомами хлора и двумя относительно инертными аммониевыми фрагментами в цис‑конфигурации.

Ацилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК и в меньшей степени синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клетки.

Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к лечебным, могут вызывать побочные явления проявляющиеся в сильном угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции желудочно-кишечного тракта. Эмбихин применяют при лимфогрануломатозе, лимфолейкозе, а N-метилнитрозомочевину при раке легких.

Цисплатин по механизму действия сходен с алкилирующими агентами. Главной мишенью для проявления цитотоксичности цисплатина является ДНК. Он взаимодействует именно с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК, не реагируя с фосфатами или сахарными остатками. Сшивая нити ДНК, цисплатин обеспечивает длительное подавление биосинтеза и гибель патологических клеток. Применяют его при злокачественных опухолях мочевого пузыря.

В борьбе с опухолевыми патологиями могут полезны ферменты. Речь прежде всего идет о L‑аспарагиназе – фермент, основная функция которого дезаминирование аспарагина до аспарагиновой кислоты. Вероятный механизм его действия: способность нарушать метаболизм аминокислоты аспарагина, которая необходима некоторым опухолевым клеткам. Иногда L‑аспарагиназа оказывается более эффективной, чем другие противоопухолевые препараты.

Недавно появились новые данные о возникновение и росте опухолей при воздействии свободных радикалов, в частности оксида азота (II) – N=O. Целый ряд патологических состояний в том числе сердечно-сосудистые заболевания, инфекции, повреждения мозга вызваны избыточным высвобождение N=O. Нежелательными токсикологическими эффектами перепродукции N=O являются коллапс (падение ритмов сердца до нуля), клеточные повреждения, септический шок (падение давления), поэтому в ряде случаев возникает необходимость ингибирования N=O.

Оксид азота при перепродукции его в организме может выступать в качестве медиаторов воспаления и факторов вызывающих модификацию белков и повреждение нуклеиновых кислот. Эти эффекты могут привести к инициализации канцерогенеза. Возможно, именно свободные радикалы и N=O ответственны за повреждение белков, мембран, ДНК и РНК.